心脏肌球蛋白激活剂在全生命周期的应用：奥美沙坦麦卡比尔在射血分数降低的心力衰竭中的年龄特异性疗效和安全性

亮点

• 奥美沙坦麦卡比尔 (OM) 在整个年龄谱（18-85岁）中均显示出一致的临床益处，可减少心血管死亡或首次心力衰竭事件的发生。
• 治疗效果在重度心力衰竭患者中尤为显著，无论其年龄是否超过65岁。
• 与许多传统正性肌力药物不同，OM在安全性方面（包括血压和心率稳定性）与年龄无显著相互作用。
• 在GALACTIC-HF试验中，超过一半的参与者（54.5%）年龄在65岁或以上，为老年心力衰竭管理提供了高质量证据。

背景

射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 是一种进行性疾病，对老年人的影响尤为严重。随着人口老龄化，临床医生面临管理不仅有较高基线心血管风险，还伴有慢性肾病、虚弱和多药治疗等显著合并症患者的挑战。老年患者往往更容易受到传统心力衰竭疗法的不良影响，尤其是那些降低血压（如ACE抑制剂、ARBs、ARNIs）或影响心率（如β受体阻滞剂）的药物。

奥美沙坦麦卡比尔 (OM) 是一类称为选择性心脏肌球蛋白激活剂的新药。与传统的正性肌力药物通过增加细胞内钙浓度（常导致心肌氧需求增加和心律失常）不同，OM直接与心脏肌球蛋白结合。这种机制增加了收缩期肌球蛋白头与肌动蛋白丝结合的数量，从而增强心肌收缩力和每搏输出量，而不会增加钙瞬变或改变血压和心率。鉴于其独特的药理学特征，OM被认为在经常出现血流动力学不稳定的老年人群中具有良好的耐受性和有效性。

主要内容

GALACTIC-HF试验：设计和年龄特异性理由

全球降低心脏衰竭不良心血管事件通过改善收缩力 (GALACTIC-HF) 试验是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入8,232名有症状的HFrEF患者（LVEF ≤35%）。患者被随机分配接受奥美沙坦麦卡比尔（剂量调整至25 mg、37.5 mg或50 mg，每日两次，基于血浆水平）或匹配的安慰剂。该试验的一个关键特点是其广泛的纳入标准，允许充分代表老年人群，最大年龄限制为85岁。

人口统计学分析和事件发生率

最近由Lu等人（2025年）发表的亚组分析将队列分为两个主要组：<65岁（n=3,744）和≥65岁（n=4,488）。总人群的平均年龄为64.5 ± 11.4岁。正如预期的那样，≥65岁的老年患者合并症负担更重，主要结局（心血管死亡或首次心力衰竭事件）的发生率更高。具体而言，≥65岁组的事件率为每100患者年28.8例，而<65岁组为每100患者年21.4例，这进一步证实了老年心力衰竭人群的高风险性质。

全年龄谱的疗效

在总体试验人群中，奥美沙坦麦卡比尔降低了主要复合终点的风险（危险比 [HR]: 0.92；95% CI: 0.86–0.99；P = 0.03）。按年龄组分析时，治疗效果保持显著一致性。对于<65岁的患者，HR为0.93（95% CI: 0.84–1.03），而对于≥65岁的患者，HR为0.91（95% CI: 0.84–0.99）。年龄作为分类变量的交互作用P值为0.76，表明年轻和老年队列之间的疗效没有差异。

此外，当年龄建模为连续变量时，即使在调整已知的治疗修饰因子（如基线左室射血分数 [LVEF] 和房颤状态）后，OM的益处仍然稳定（P-交互作用 = 0.19）。

重度心力衰竭中的优越益处

最具有临床意义的发现之一是OM在“重度心力衰竭”亚组中的增强疗效。该亚组定义为LVEF ≤30%、NYHA功能分级III或IV级，且在过去6个月内有心力衰竭住院史。在这些高危患者中，奥美沙坦麦卡比尔表现出更显著的风险降低：

• 患者<65岁： HR 0.77（95% CI: 0.64–0.92）
• 患者≥65岁： HR 0.83（95% CI: 0.71–0.97）

这一益处的一致性（P-交互作用 = 0.47）表明，即使在疾病的最晚期阶段，年龄也不会削弱肌球蛋白激活带来的收缩优势。

安全性和耐受性

安全性是老年医学中的首要关注点，因为老年人的生理储备减少。在GALACTIC-HF试验中，奥美沙坦麦卡比尔的安全性在所有年龄组中保持一致。在老年患者中，治疗组和安慰剂组之间在严重不良事件（包括心肌梗死或室性心律失常）的发生率上没有显著差异。值得注意的是，该药物的“血流动力学中性”——即不会引起显著的血压下降——在≥65岁组中得以维持，这对于经常出现直立性低血压或肾功能不全的患者至关重要。

专家评论

GALACTIC-HF亚组分析的结果为在老龄人口中使用奥美沙坦麦卡比尔提供了令人放心的证据基础。历史上，老年患者在心力衰竭试验中代表性不足，或者由于非心血管死亡的竞争风险而从某些干预措施中获益较少。然而，OM通过针对HFrEF的核心机械缺陷——收缩功能受损——而不产生系统性副作用，绕过了这些限制。

对于老年人来说，其生物学机制尤其具有说服力。衰老与心肌结构的变化有关，包括纤维化增加和肌球蛋白同工型表达改变。通过直接促进肌动蛋白-肌球蛋白横桥的形成，OM改善了射血时间，而无需增加心率所需的代谢成本。对于临床医生而言，这意味着即使患者的血压略低（这是75岁以上患者常见的临床情况），也可以安全地将OM添加到“四联疗法”（β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i和ARNI）中。

一个争议仍然存在：尽管在主要终点方面结果积极，但总体试验中单独心血管死亡的减少未达到统计学显著性。这表明，虽然OM在减少住院和改善心力衰竭的临床过程方面表现出色，但它可能不是最异质的老年群体中死亡率的单一解决方案。临床医生应将OM视为专门用于症状和事件管理的工具，特别是在尽管接受了标准药物治疗但仍存在低LVEF且仍有症状的患者中。

结论

GALACTIC-HF试验确认奥美沙坦麦卡比尔是全年龄谱HFrEF的安全有效治疗选择。其益处在重度心力衰竭患者中尤为显著。作为首个心脏肌球蛋白激活剂，OM提供了一条改善心肌功能的独特途径，非常适合老年人复杂的血流动力学和生理需求。未来的研究应关注OM对非常老年人（>85岁）的虚弱标志物和生活质量的长期影响，这些人群在当前数据中代表性较低。

参考文献

• Lu H, Claggett BL, Felker GM, McMurray JJV, Teerlink JR, Inciardi RM, Metra M, Heitner SB, Diaz R, Malik F, Vaduganathan M, Solomon SD. 奥美沙坦麦卡比尔在射血分数降低的心力衰竭中的年龄特异性疗效和安全性：GALACTIC-HF试验。JACC Heart Fail. 2025年10月22日：102703。doi: 10.1016/j.jchf.2025.102703. PMID: 41123512。
• Teerlink JR, 等人. 奥美沙坦麦卡比尔在收缩性心力衰竭中的心脏肌球蛋白激活。N Engl J Med. 2021;384(2):105-116。PMID: 33185360。