亮点
- 主要组织相容性复合体 (MHC) 变异仍然是欧洲 (EUR)、南亚 (SAS) 和非洲 (AFR) 祖先背景下的主要遗传决定因素。
- 源自欧洲的遗传风险评分 (GRS) 在非欧洲人群中的表现显著下降，仅解释了 1.9% 至 3.9% 的疾病易感性。
- HLA-DRB1*15:01 等位基因在所有群体中都增加风险，但由于等位基因频率较低，其在 SAS 和 AFR 队列中的归因风险较低。
- 发现了一个新的、SAS 富集的保护性等位基因 HLA-A*33:03，表明存在人群特异性的自身免疫风险遗传修饰因子。
背景
多发性硬化（MS）是一种复杂的中枢神经系统免疫介导疾病，其特征是炎症、脱髓鞘和神经退行性变。尽管历史上 MS 的患病率在北欧后裔人群中最高，但全球发病率在所有种族群体中都在上升。过去二十年来，大规模全基因组关联研究 (GWAS) 和荟萃分析，如国际多发性硬化遗传学联盟 (IMSGC) 开展的研究，已确定了超过 200 个易感位点。然而，这些发现中的绝大多数来自欧洲 (EUR) 祖先的队列。
这种以欧洲为中心的基因组研究偏倚限制了遗传风险评分在非欧洲人群中的临床应用，并可能掩盖与 MS 发病机制相关的新型生物学途径。了解不同人群中的 MS 遗传结构对于实现公平的精准医疗以及识别普遍性和人群特异性的治疗靶点至关重要。
关键内容
方法框架：整合英国生物银行和多样化队列
在一项具有里程碑意义的研究中，Jacobs 等人 (2026) 通过招募来自英国各地的多发性硬化患者 (pwMS)，解决了这一证据缺口。该队列与英国生物银行 (UKB) 的数据进行了整合，以进行基于祖先的病例对照遗传关联研究。研究人员利用先进的遗传祖先推断方法将参与者分类为南亚 (SAS) 和非洲 (AFR) 遗传祖先背景，确保结果不会受到群体分层的干扰。该研究分析了新多样化队列中的 676 名 pwMS 和 UKB 中的 2,426 名 pwMS，使用 27,640 名 UKB 个体作为对照。
MHC 关联和等位基因重叠
第 6 号染色体上的主要组织相容性复合体 (MHC) 仍然是全球范围内 MS 易感性的最强位点。该研究在两个非欧洲群体中鉴定了 MHC 内的主要单核苷酸多态性 (SNP)：
- 南亚 (SAS)： 主要 SNP chr6:32635095:G:C（靠近 HLA-DQA1），OR = 1.7，p = 4.2 × 10⁻⁸。
- 非洲 (AFR)： 主要 SNP chr6:32593550:T:C（靠近 HLA-DRB1），OR = 1.7，p = 1.2 × 10⁻⁵。
一个关键发现是 EUR 源风险等位基因与 SAS 和 AFR 病例中发现的等位基因之间的一致性很高。Spearman 相关分析显示，SAS 队列的一致性 (ρ = 0.46) 高于 AFR 队列 (ρ = 0.35)。这表明驱动 MS 易感性的基本免疫机制在人类群体中大部分是保守的，尽管效应大小可能有所不同。
欧洲源多基因风险评分 (PRS) 的局限性
遗传风险评分 (GRS) 或多基因风险评分 (PRS) 越来越被探索用于在症状出现前识别高风险个体。然而，这项研究强调了当前以欧洲为中心的 GRS 工具的可移植性不足。虽然 GRS 在所有群体中的表现优于随机水平，但它在多样化人群中的解释能力显著下降：
- 欧洲 (EUR)： 解释了 9.6% 的易感性。
- 南亚 (SAS)： 解释了 3.9% 的易感性。
- 非洲 (AFR)： 解释了 1.9% 的易感性。
这种性能下降可能是由于群体之间的连锁不平衡 (LD) 模式和等位基因频率的差异，以及欧洲 GWAS 中未捕获的祖先特异性风险变异。
经典 HLA 等位基因的作用
HLA-DRB1*15:01 等位基因是欧洲人群中已知的最强遗传风险因素。Jacobs 等人证实，这个等位基因也在 SAS 和 AFR 人群中增加风险。然而，其在这些群体中的人群层面影响——通常以人群归因分数衡量——明显较低。在 SAS 队列中，它解释了 8.8% 的风险，在 AFR 队列中，仅解释了 2.9% 的风险，而 EUR 人群中的比例则高得多。
有趣的是，该研究在南亚队列中发现了一个与 HLA-A*33:03 等位基因的新关联。这个等位基因似乎具有保护作用，这是在以欧洲为主的数据集中未曾描述过的观察结果。这一发现突显了研究多样化人群可以揭示调节免疫耐受和易感性的新型遗传变异的重要性。
专家评论
Jacobs 等人的研究结果既强调了 MS 的生物学普遍性，也揭示了由祖先塑造的独特的遗传细微差别。从机制角度来看，不同祖先背景下 MHC 内的共享风险信号强化了抗原呈递是 MS 发病机制的核心检查点的假设。然而，GRS 在 SAS 和 AFR 队列中的性能下降是临床转化的一个重要障碍。
卫生政策专家和临床医生必须认识到，将欧洲来源的遗传风险模型应用于多样化的患者群体可能导致不准确的风险分层，进一步扩大医疗保健差距。在南亚人群中发现的 HLA-A*33:03 保护性等位基因表明，我们对自身免疫遗传多样性的了解还只是冰山一角。迫切需要全球联盟扩展在非洲、亚洲和拉丁美洲的基因分型工作，以完善我们对 MS “缺失遗传力”的理解。
结论
这项研究为更全面地理解多发性硬化遗传学迈出了关键一步。尽管核心 MHC 风险信号在不同的祖先背景下是共享的，但基于欧洲的风险评分在南亚和非洲人群中的表现较低，这表明需要进行人群特异性研究。未来在更大规模的多样化全球人群中进行的研究对于识别新型通路、提高风险预测的准确性并确保所有多发性硬化患者都能受益于基因组医学至关重要，无论他们的祖先背景如何。
参考文献
- Jacobs BM, Schalk L, Tregaskis-Daniels E, et al. Genetic Determinants of Multiple Sclerosis Susceptibility in People From Diverse Ancestral Backgrounds. Neurology. 2026;106(7):e214708. PMID: 41791023.
- International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 2019;365(6460). PMID: 31604244.
- Patsopoulos NA. Genetics of Multiple Sclerosis: An Overview and New Directions. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(7):a028951. PMID: 29431627.