法国 VENAURA 登记库揭示：一线阿扎胞苷联合维奈克拉治疗 AML 中，MRD 可作为强预后生物标志物

亮点

在一线阿扎胞苷和维奈克拉（AZA/VEN）治疗过程中达到可测量残留病灶（measurable residual disease，MRD）阴性，与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者总体生存（overall survival，OS）改善及复发减少呈强相关；这一关联可超越基线风险因素。多参数流式细胞术（multiparametric flow cytometry，MFC）下的双重 MRD 阴性（LAIP/LSC）可带来更优结局。MRD 状态可减弱不利的分子学风险，支持将 MRD 纳入临床决策。

研究背景

急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征为骨髓内髓系原始细胞的克隆性增殖。尽管治疗不断进步，整体疗效仍不理想，尤其是对于年龄较大或不适合接受强化化疗的患者。阿扎胞苷是一种去甲基化药物，与 BCL-2 抑制剂维奈克拉联合后，已改变此类人群的一线治疗策略；与单药阿扎胞苷相比，该联合方案可提高缓解率并改善生存。

通过多参数流式细胞术（MFC）和分子检测（如 NPM1 RT-qPCR）等高敏感方法进行的可测量残留病灶（MRD）评估，已成为 AML 中关键的预后生物标志物。治疗后 MRD 阴性与强化方案后更长的缓解期和生存期相关。然而，在真实世界中一线接受 AZA/VEN 治疗患者中，MRD 的特定预后意义仍未得到充分界定。

研究设计

本回顾性分析纳入法国 VENAURA 登记库中 220 例新诊断 AML 患者，这些患者接受了一线阿扎胞苷联合维奈克拉治疗。所有患者均达到复合完全缓解（composite complete remission，CR），并通过多参数流式细胞术——采用白血病相关免疫表型（leukemia-associated immunophenotypes，LAIP）和白血病干细胞（leukemic stem cell，LSC）检测——和/或 NPM1 RT-qPCR 分子检测进行了 MRD 评估。

主要终点包括累积 MRD 阴性率、总体生存（OS）和复发累积发生率，并按 MRD 状态分层。亚组分析评估了 LAIP/LSC 双重 MRD 阴性相较于单项阳性或阴性状态的预后价值、对不同 2024 年欧洲白血病网络（European LeukemiaNet，ELN）风险分层的影响、MRD 动力学（早期与晚期应答者），以及粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）辅助使用的影响。

主要发现

在接受评估的患者中，无论通过流式细胞术还是 NPM1 分子检测，累积 MRD 阴性率均达到 62%～67%。关键的是，在一线 AZA/VEN 治疗后任一时间点达到 MRD 阴性，均与更好的总体生存显著相关。具体而言，LAIP 阴性患者的中位 OS 为 31.3 个月，而阳性患者为 15.7 个月（风险比[hazard ratio，HR]＝0.47，p＜0.001）。同样，NPM1 MRD 阴性者的 OS 未达到，而阳性者为 10.8 个月（HR＝0.38，p＜0.001）。

LAIP 与 LSC 标志物均阴性（NEG/NEG）的患者亚组结局最佳。与 MRD 结果不一致者相比，其生存显著更佳：NEG/POS（HR＝0.36，p＝0.02）、POS/NEG（HR＝0.24，p＜0.001）；而 POS/POS 组的 HR 为 0.26，但差异无统计学意义（p＝0.26），可能与样本量较小有关。

值得注意的是，MRD 应答状态可调节 ELN 2024 分子风险分层的预后影响。中危或高危组中达到 MRD 阴性的患者，其生存结局与有利风险组患者相当，提示一旦实现 MRD 阴性，其意义可超越基线遗传学风险分层。

MRD 动力学分析显示，早期与晚期 MRD 应答者之间的生存无显著差异，提示 MRD 清除的时间点不如其是否达成本身重要。此外，合用 G-CSF 与更高的 MRD 阴性转化率及更好的 OS 相关，提示其在该治疗情境下可能具有支持作用。

专家点评

这项全面的真实世界研究证实了 MRD 评估在一线阿扎胞苷联合维奈克拉治疗的 AML 患者中的关键预后作用。研究结果强调，应将流式细胞术（LAIP/LSC）和分子学（NPM1 RT-qPCR）MRD 监测结合应用，以优化风险分层并指导后续治疗决策。

MRD 阴性可抵消 ELN 分子风险分层不良影响的观察尤为值得关注。这提示，残留病灶负荷层面的治疗反应可能比静态的基线遗传学风险分类更具动态性，也更强的预后指示价值。因此，将 MRD 纳入治疗算法，有助于实施更个体化、可调整的策略，例如治疗强化或减量，或考虑异基因造血干细胞移植。

同时，也应认识到回顾性登记研究固有的局限性，包括潜在选择偏倚以及 MRD 评估时间点和技术方法的异质性。仍需开展更大规模、标准化 MRD 监测的前瞻性研究，以验证这些发现。

结论

法国 VENAURA 登记库分析表明，通过多参数流式细胞术和 NPM1 RT-qPCR 评估的深度 MRD 阴性，是接受一线 AZA/VEN 治疗 AML 患者的主要预后决定因素。即使在基线分子风险不利的患者中，达到 MRD 阴性也可带来显著生存获益并降低复发风险。这些结果强烈支持在常规临床实践中采用以 MRD 为指导、以治疗反应为导向的管理策略，以优化 AML 结局。

资助与 ClinicalTrials.gov

所引研究为回顾性登记分析，未披露明确的前瞻性资助信息。法国 VENAURA 登记库为低强度方案治疗 AML 的真实世界证据生成提供了宝贵资源。未提供前瞻性临床试验注册信息。

参考文献

1. Heiblig M, Gross Z, Belhabri A, et al. Prognostic impact of measurable residual disease in AML patients treated frontline with azacitidine and venetoclax: results from the French VENAURA registry. Leukemia. 2026 Jul 17. PMID: 42469476.
2. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629. doi:10.1056/NEJMoa2012971
3. Fenwarth L, Jatiani S, Loke J, et al. Measurable Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia: Practical Considerations and Future Directions. Curr Hematol Malig Rep. 2023;18(1):40-53.