亮点
- 在上海，10.8%的耐多药结核病（MDR-TB）患者中发现了混合感染，表明个体宿主体内存在显著的菌株多样性。
- 异质性耐药，即药物敏感和药物耐药细菌种群共存的现象，在16.5%的患者中被观察到，更频繁地涉及二线抗结核药物。
- 年龄较大、糖尿病和混合感染是异质性耐药的重要危险因素。
- 混合感染和异质性耐药显著导致表型和基因型药物敏感性测试之间的差异，对耐多药结核病的诊断和治疗构成了挑战。
研究背景
耐多药结核病仍然是全球公共卫生的重大挑战，特别是在高负担国家如中国。单个患者体内存在多种结核分枝杆菌（M. tuberculosis）菌株——称为混合感染——以及异质性耐药的发生，进一步复杂化了有效的诊断和管理。这些现象可能掩盖常规药物敏感性测试（DST）结果，阻碍适当的治疗选择，并可能促进耐药菌株的持续传播。了解混合感染和异质性耐药的流行病学和临床意义对于优化耐多药结核病控制策略至关重要。
研究设计
这项基于人群的基因组流行病学研究分析了2005年1月1日至2018年12月31日期间在中国上海诊断的耐多药结核病病例。研究队列包括936名确诊为耐多药结核病的患者。收集了全面的人口统计学、临床和实验室数据，包括表型和基因型DST结果。对M. tuberculosis分离株进行了全基因组测序（WGS），以检测每个患者体内是否存在多种菌株（混合感染），并通过识别少数耐药突变来表征异质性耐药。采用多变量逻辑回归模型确定与混合感染和异质性耐药独立相关的因素。还评估了这些条件对DST差异的影响及其对治疗结果的意义。
主要发现
在耐多药结核病队列中，10.8%（101/936）的患者表现出混合感染，表明同时感染了遗传上不同的M. tuberculosis菌株。16.5%（154/936）的病例中发现了异质性耐药，其中对二线抗结核药物的耐药率高于一线药物（P < 0.01）。
60岁及以上的老年患者的校正比值比（aOR）为1.91（95% CI: 1.02–3.57），表明其异质性耐药的风险增加。同样，糖尿病也是重要的危险因素（aOR 2.59, 95% CI: 1.36–4.91）。值得注意的是，混合感染与异质性耐药有很强的关联（aOR 2.85, 95% CI: 1.67–4.88），突显了宿主体内复杂的微生物动态。
约22.6%（58/257）的表型和基因型DST结果不一致的菌株可归因于混合感染和异质性耐药。特别是，对乙胺丁醇（EMB）表现出异质性耐药的菌株在表型和基因型结果之间的一致性显著较低（29.1% vs. 17.2%，P < 0.05）。
重要的是，表型敏感但基因型耐药的分离株携带少数或低频率的耐药突变，这些低丰度的耐药种群可能逃避标准培养基DST的检测，导致药物耐药的低估和潜在的治疗失败。
专家评论
本研究提供了令人信服的基因组证据，证明混合感染和异质性耐药在地方性耐多药结核病诊断和管理中具有重要意义。识别出少数耐药变异体需要更敏感的分子诊断工具，以捕捉异质性的细菌种群。此外，糖尿病与异质性耐药的关联强调了在结核病患者中综合管理共病的必要性。
然而，该研究是观察性的，仅限于一个大都市区；因此，将其推广到其他地区时需要谨慎。进一步的前瞻性研究将混合感染和异质性耐药与临床治疗结果联系起来，将加深对其预后意义的理解。当前WHO指南尚未具体解决异质性耐药的影响，未来更新时应予以考虑。
结论
在上海，耐多药结核病患者中混合感染和异质性耐药现象普遍，对准确检测药物耐药性和有效治疗构成挑战。这些现象的存在导致表型和基因型DST结果之间的显著不一致，特别是对于二线药物如乙胺丁醇。临床医生和微生物学实验室在解释DST和制定治疗方案时应意识到这些现象。增强的诊断方法，包括深度测序和个体化治疗，对于应对耐多药结核病不断演变的复杂性并改善患者预后至关重要。
资助和ClinicalTrials.gov
原研究得到了国家和机构拨款的支持，具体详情见参考文献。未提及与该流行病学研究相关的注册临床试验编号。
参考文献
Liu Y, Zhang Y, Lu X, Wu Z, Li M, Zhang R, Lu Y, Hou R, Ji Y, Zhang Q, Jiang Q, Li J, Jiang Y, Wang Y, Yuan J, Takiff HE, Chen X, Shen X, Yang C. 耐多药结核病中结核分枝杆菌的混合感染和异质性耐药：一项基因组流行病学研究。Emerg Microbes Infect. 2025 Dec;14(1):2534656. doi:10.1080/22221751.2025.2534656. Epub 2025 Aug 1. PMID: 40748858; PMCID: PMC12320256.
World Health Organization. WHO关于耐药结核病治疗的综合指南。2020年更新版。日内瓦：WHO；2020年。
Meehan CJ, Goig GA, Kohl TA, et al. 结核分枝杆菌全基因组测序：当前标准和开放问题。Nat Rev Microbiol. 2019;17(9):533-545. doi:10.1038/s41579-019-0214-5.