轻度阿尔茨海默病患者两年40 Hz视听刺激：安全性、脑电波同步及早期生物标志物信号

亮点

– 每日1小时40 Hz视听刺激在两年内被五名轻度阿尔茨海默病（AD）患者良好耐受，未报告不良事件。
– 三名晚发型AD（LOAD）参与者表现出持久的40 Hz脑电波同步，以及与匹配注册对照组相比，在简易精神状态检查（MMSE）、临床痴呆评定量表（CDR）和功能评估量表（FAS）上的较小下降。
– 使用超敏感S‑PLEX测定法测量的血浆pTau217在两名LOAD参与者中分别下降了47%和19%，这是首次报道与慢性40 Hz疗法相关的长期生物标志物变化。
– 研究结果具有假设生成意义，支持以生物标志物终点和按AD亚型预设的亚组分析为基础的随机、充分样本量试验。

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种进展性神经退行性疾病，对个人和社会健康造成巨大负担，且疾病修饰疗法有限。非侵入性神经调节策略正在作为潜在的辅助方法进行探索，以改变疾病进程或减缓临床衰退。临床前研究表明，以γ频率（约40 Hz）的感觉同步可以减少AD小鼠模型中的淀粉样蛋白负荷并改变神经免疫反应，多感官40 Hz刺激在某些动物研究中改善了认知功能（Iaccarino等，Nature 2016；Martorell等，Nature 2019）。早期人类可行性研究主要关注安全性、耐受性和皮层同步证据；然而，关于临床结局和液体生物标志物的长期数据有限。Chan等（2025年）报告了一项为期两年的开放标签扩展研究，涉及五名轻度AD患者每日接受40 Hz视听刺激，提供了罕见的长期人类数据，将持续同步与临床和血浆生物标志物结局联系起来。

研究设计

这是一项开放标签扩展研究（ClinicalTrials.gov NCT04055376），评估五名轻度AD患者在家中使用提供40 Hz刺激的视听设备每日1小时、持续2年的长期安全性、依从性、神经同步、认知、成像、活动模式和血浆生物标志物。评估包括：

• 脑电图（EEG）以评估40 Hz皮层同步。
• 磁共振成像（MRI）以测量脑体积和结构变化。
• 行为学以监测日常活动和睡眠-觉醒模式。
• 神经心理学测试（简易精神状态检查[MMSE]、临床痴呆评定量表[CDR]、功能评估量表[FAS]）以跟踪认知和功能。
• 通过S‑PLEX（超敏感电化学发光）测定法测量血浆pTau217以追踪磷酸化tau生物标志物变化。

认知轨迹的比较背景通过从大型登记册和队列中提取的匹配对照数据提供：国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）、阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）和早期发病阿尔茨海默病纵向研究（LEADS）。

主要发现

本节总结了Chan等（2025年）报告的主要结果。由于该研究是一项无对照的小样本开放标签系列研究，因此重点放在效应方向、可行性、安全性和生物学合理性上，而不是确定性疗效。

安全性和依从性

在整个两年期间未报告与40 Hz视听刺激相关的不良事件。参与者据称能够在家耐受每日1小时的会话，支持在轻度AD中长期家庭使用非侵入性感官刺激设备的可行性。

脑电波同步

所有三名晚发型AD（LOAD）女性参与者在整个研究期间均保持了在刺激会话期间40 Hz脑电波功率的显著增加，表明对γ频率视听输入的持久皮层同步。两名早发型AD（EOAD）参与者据称同步性较差，表明神经生理反应性的异质性可能与疾病亚型、皮层完整度或其他个体因素有关。

认知和功能结局

在两年内，三名表现出持续脑电波同步的LOAD参与者在关键临床指标（MMSE、CDR全球和领域评分、FAS）上的下降幅度小于来自NACC、ADNI和LEADS的匹配对照组。由于原报告侧重于非常小样本的描述性比较，因此此处未提供确切效应大小和置信区间。这种模式表明，持续同步可能与某些个体的较慢临床衰退相关，但需要随机比较和更大样本的确认。

血浆pTau217

五名参与者中有两名（均为LOAD）有血浆样本可用。这两名参与者在接受每日刺激两年后pTau217均有所下降：一名参与者相对基线下降47%，另一名下降19%，使用S‑PLEX测定法测量。这些是首次报道与人类慢性40 Hz感觉刺激相关的长期血浆生物标志物减少。然而，非常小的样本量和缺乏对照组以考虑测定变异、生物混杂因素和自然生物标志物波动排除了因果推断。

成像和行为学

成像和行为学作为协议的一部分获得。报告未描述可归因于干预的大规模或一致的组级MRI体积变化；鉴于样本量和轻度AD患者在两年内预期的缓慢结构变化，该研究未针对成像终点进行设计。行为学提供了连续的活动数据，但报告主要关注远程监测的可行性，而非明确的睡眠或昼夜节律结论。

专家评论和解释

这项开放标签试点研究为转化研究提供了几个有用的信号，同时强调了重要限制。

生物学合理性

临床前研究表明，40 Hz感觉刺激可以同步神经回路，改变小胶质细胞表型，并减少AD小鼠模型中的淀粉样蛋白病理（Iaccarino等，2016；Martorell等，2019）。本研究中的人类脑电波同步表明，刺激可以在较长时间内参与皮层网络。两名参与者血浆pTau217的减少在生物学上是合理的，如果慢性网络调节影响tau处理、清除或下游神经炎症的话，但因果关系尚未证明。

优势

• 对于神经调节可行性研究而言，随访时间非常长（2年）。
• 包括脑电图、血浆生物标志物、MRI和功能测量在内的多模态评估。
• 使用登记册数据（NACC、ADNI、LEADS）来上下文化临床轨迹。

局限性和普适性

• 样本量小（n=5）和开放标签设计，没有随机对照组，无法进行因果推断。
• 血浆生物标志物数据的选择性可用性（仅两名参与者）限制了pTau217发现的解释。
• 潜在选择偏差：继续进入2年扩展研究的参与者可能代表了一个动机更高、功能更好的子集，具有更好的依从性和潜在的较慢进展。
• 晚发型和早发型AD参与者之间的异质性表明，响应性可能因亚型、tau/淀粉样蛋白负担、皮层完整度或共病而不同；未来试验中的分层抽样至关重要。
• 登记册比较提供了有益的背景信息，但不能替代随机、盲法对照组；回归均值和其他混杂因素可能会掩盖解释。

对研究的影响

数据支持继续在AD中研究40 Hz感觉刺激。下一步应包括随机、假对照试验，预设生物标志物终点（血浆和脑脊液tau/淀粉样蛋白物种、神经成像标记物），正式的样本量计算，按疾病亚型和基线生物标志物状态分层，以及探索EEG同步响应性的预测因子。设备优化（强度、多感官组合、会话时长）、依从性策略和机制子研究（小胶质细胞成像、血液炎症标志物）将有助于将临床前机制见解转化为临床终点。

结论

Chan等（2025年）报告称，长期每日40 Hz视听刺激在五名轻度AD患者中是安全且可行的，晚发型病例中的持续脑电波同步与较小的临床下降和两名参与者的血浆pTau217减少相吻合。这些初步信号令人鼓舞，但仍处于假设生成阶段。需要设计良好的随机对照试验，具有强大的生物标志物面板和分层分析，以确定持续的γ同步是否可以有意义地改变AD的疾病轨迹。

临床医生的实用要点

– 40 Hz视听感觉刺激是非侵入性的，在非常小的一组轻度AD患者中耐受良好，持续两年。
– 持久的脑电波同步可能识别出更有可能表现出临床或生物标志物反应的个体；脑电图可以用作试验中的药效学标记。
– 血浆pTau217是一种新兴的血液生物标志物，可能对靶向疾病生物学的干预措施敏感，应在未来的神经调节方法的对照研究中纳入。
– 在随机对照试验的结果公布之前，临床医生应认为此类干预措施是实验性的，并与患者及其护理人员讨论不确定性。

资金和临床试验注册

ClinicalTrials.gov标识符：NCT04055376。资金和详细披露信息见原刊（Chan等，Alzheimers Dement. 2025年10月；21(10)：e70792）。

精选参考文献

– Chan D, de Weck G, Jackson BL, et al. 轻度阿尔茨海默病痴呆中的γ感觉刺激：开放标签扩展研究。Alzheimers Dement. 2025年10月；21(10)：e70792。doi:10.1002/alz.70792 IF: 11.1 Q1 B1. PMID: 41137616 IF: 11.1 Q1 B1；PMCID: PMC12552893 IF: 11.1 Q1 B1。- Iaccarino HF, Singer AC, Martorell AJ, et al. γ频率同步减弱淀粉样蛋白负荷并改变小胶质细胞。Nature. 2016；540(7632)：230–235。- Martorell AJ, Paulson AL, Suk HJ, et al. 多感官γ刺激减轻阿尔茨海默病相关病理并改善认知。Nature. 2019；565(7741)：1–6。- 阿尔茨海默病协会。2023年阿尔茨海默病事实与数字。Alzheimers Dement. 2023；19(4)：1598–1696。