亮点
– 在一项针对200名门诊2型糖尿病患者的横断面队列研究中，使用二甲双胍与显著较低的血清维生素B12水平（227.1 ± 96.9 vs 325.6 ± 176.8 pmol/L；p < 0.001）和调整后B12缺乏风险增加三倍有关。
– 未观察到二甲双胍使用者和非使用者之间血清维生素A、B1（硫胺素）、B6（吡哆醇）、B9（叶酸）、C或E的差异，这表明其对B12吸收或代谢有选择性影响。
– 研究结果支持对长期使用二甲双胍的患者进行针对性的B12缺乏监测，并强化了二甲双胍与肠道B12吸收受损相关机制的假设。
背景
由于其降糖效果、安全性、体重中性或轻微减重效果、心血管益处和低成本，二甲双胍是2型糖尿病的一线药物。长期以来，临床和流行病学观察已将慢性二甲双胍暴露与部分患者的低血清维生素B12浓度和症状性B12缺乏联系起来。维生素B12是造血和神经功能所必需的；缺乏时如未被识别，可导致巨幼细胞性贫血和不可逆的神经病变。
大多数先前的研究集中在B12单独或小样本队列上。Vigolo等（2025年）的研究通过同时测量当代门诊2型糖尿病人群中多种维生素浓度（B12、A、B1、B6、B9、C和E），以测试二甲双胍对B12的影响是否具有选择性，还是代表了更广泛的肠道维生素吸收影响。
研究设计
Vigolo等人对200名门诊2型糖尿病患者进行了横断面分析。获取了血清维生素B12、A、B1、B6、B9（叶酸）、C和E的浓度。根据二甲双胍使用情况（当前使用者与非使用者）将患者分为两组。主要比较指标为各组之间的平均维生素浓度和生化维生素缺乏的患病率。多变量逻辑回归用于调整潜在混杂因素并估计二甲双胍暴露与B12缺乏之间的关联。
关键发现
与非使用者相比，二甲双胍使用者的平均血清B12水平明显较低（227.1 ± 96.9 vs 325.6 ± 176.8 pmol/L；p < 0.001）。队列中生化B12缺乏的患病率为21.1%，多变量分析显示二甲双胍使用与约三倍的调整后缺乏风险相关。相比之下，维生素A、B1、B6、B9（叶酸）、C和E的测量浓度在二甲双胍使用者和非使用者之间无显著差异。
这些结果表明，二甲双胍与较低的循环B12水平之间存在选择性关联，而不是对多种维生素的广泛吸收不良或营养缺乏。
效应量和临床意义
组间平均B12的绝对差异（约98 pmol/L）具有临床相关性：根据检测方法和当地参考范围，低200s pmol/L的值可能处于临界或缺乏范围，且约20%的患病率对于接受治疗的门诊人群而言较高。报告的调整后三倍增加的缺乏风险表明存在强关联，尽管横断面设计限制了因果推断。
次要观察和安全性
未发现其他维生素缺乏症的增加，这降低了普遍摄入不足、广泛肠道吸收不良或选择偏倚完全解释B12效应的可能性。该研究未报告神经病变、贫血或B12缺乏的功能标志物（甲基丙二酸[MMA]或同型半胱氨酸），这些对于评估临床影响非常重要。
机制考虑和生物学合理性
已提出几种机制来解释二甲双胍相关的B12缺乏。主要假说认为，内因子-B12复合物与回肠cubilin受体的钙依赖性结合受损，从而减少活性B12吸收。其他提出的机制包括肠道微生物群改变导致细菌B12消耗增加以及胆盐代谢或小肠运动的变化。Vigolo等人观察到的选择性（影响B12但不影响其他脂溶性或水溶性维生素）与针对内因子介导的回肠吸收途径的机制一致，该途径特异性地作用于钴胺素。
需要注意的是，总血清B12可能并不总是反映组织储存或功能性缺乏。升高的MMA或同型半胱氨酸是组织B12不足的更敏感指标；这些标志物未在研究中报告，这限制了对生化降低的功能意义的评估。
临床意义
对于管理使用二甲双胍的2型糖尿病患者的临床医生，特别是那些长期或高剂量治疗的患者，这些发现加强了现有的担忧，并支持采取实际策略：
- 考虑在慢性二甲双胍治疗患者中进行基线和定期测量维生素B12，尤其是那些有神经病变、巨幼细胞性贫血症状或其他缺乏风险因素（如年龄较大、既往胃切除术、严格素食饮食）的患者。
- 当血清B12处于临界范围（~150–300 pmol/L）或临床怀疑较高时，进行功能测试（甲基丙二酸、同型半胱氨酸）。
- 对确诊的缺乏症进行标准钴胺素替代治疗（肌肉注射或高剂量口服钴胺素），并重新评估临床和生化情况。高剂量口服替代治疗在许多情况下有效，且可能更适合长期管理。
- 向患者教育B12缺乏的潜在风险和症状以及检测的必要性，而不是改变二甲双胍治疗，因为二甲双胍的好处通常超过可治疗的B12缺乏风险。
专家评论和指南背景
专业组织越来越认识到二甲双胍与B12缺乏之间的关联。美国糖尿病协会建议在长期使用二甲双胍或有周围神经病变的患者中考虑定期检测B12。Vigolo等人报告的模式显示出对B12的选择性而不影响其他维生素，这与之前的前瞻性和观察性研究（如De Jager等人、Aroda等人）以及Bauman等人领导的机制研究一致，后者指出回肠吸收受损。
然而，仍存在一些空白。横断面设计无法证明因果关系或时间顺序，缺乏功能性标志物限制了对具有临床意义的缺乏的推断，潜在的混杂因素（饮食摄入、二甲双胍的使用时间和剂量、联合使用的质子泵抑制剂等）需要仔细调整或分层分析。包括MMA/同型半胱氨酸和临床终点（神经病变进展、贫血、认知结果）在内的随机或纵向观察数据将为检测和治疗阈值提供更强的证据。
研究局限性
关键局限性包括横断面设计、报告摘要中缺乏关于二甲双胍剂量和使用时间的数据、缺乏功能性生物标志物（MMA/同型半胱氨酸）、有限的饮食摄入和其他可能影响B12的药物（如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂）的信息，以及缺乏与临床结局的相关性。队列规模（n=200）适中，但不足以精确估计亚组效应。最后，不同实验室的B12测定变异性和不同的参考范围会影响患病率估计。
研究和实践空白
重要的未解答问题包括二甲双胍与B12下降的剂量-反应关系、缺乏的发生时间、生化缺乏患者发展为临床缺陷的比例、最佳监测间隔以及常规预防性补充是否具有成本效益。需要进行前瞻性研究，包括连续测量、功能测定和临床结局，以定义基于证据的筛查和管理算法。
结论
Vigolo等人的研究表明，二甲双胍与较低的循环维生素B12水平和更高的生化缺乏风险相关，但不影响其他测量的维生素。这种选择性支持了回肠B12吸收受损的机制模型。临床医生应关注这种关联，并考虑适当的检测，特别是对于长期或高剂量使用二甲双胍以及有B12缺乏症状的患者。确认的缺乏症治疗简单，可以防止潜在的不可逆神经损伤，允许在需要时继续使用二甲双胍治疗。
资助和试验注册
原始文章提供的摘录中未指明资金来源或临床试验注册。读者应查阅完整出版物以获取资金、利益冲突声明和伦理批准的详细信息。
参考文献
1. Vigolo N, Toffalini A, Rolli N, Paviati E, Gelati M, Trombetta M, Danese E, Zoppini G. 二甲双胍与低维生素B12水平相关，但对其他维生素水平无影响。二甲双胍的选择性作用。Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2025年11月；35(11):104193。doi: 10.1016/j.numecd.2025.104193。Epub 2025年6月11日。PMID: 40610296。
2. De Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. 长期使用二甲双胍治疗2型糖尿病和维生素B12缺乏。Diabetes Care. 2010;33(2):266–271。（详见Diabetes Care 2010。）
3. Aroda VR, et al. 长期使用二甲双胍与前驱糖尿病和糖尿病患者的维生素B12缺乏：来自糖尿病预防计划结果研究的发现。Diabetes Care. 2016;39(2):??–??.（详见Diabetes Care 2016全文报告和结果。）
4. 美国糖尿病协会。糖尿病医学护理标准——2024。ADA; 2024。（指南包括对有神经病变或长期使用二甲双胍的患者考虑B12检测的建议。）
5. Bauman WA, et al. 二甲双胍相关维生素B12吸收不良的机制和证据。（探索钙依赖性回肠吸收和内因子-受体相互作用的开创性机制报告。）
注：有关精确引用细节（页码、期号），请参阅原始出版物和专业社会指导文件。