孕前使用二甲双胍能预防妊娠剧吐？

亮点

– MotherToBaby 妊娠研究的一项观察性队列比较了 80 例孕前二甲双胍暴露的妊娠与 4,411 例未暴露的妊娠，发现在暴露组中妊娠剧吐（HG）的发生率较低（1.25% 对 2.20%）。

– 调整后的 HG 风险比为 0.50（95% CI 0.07–3.39），由于暴露样本量小，结果不确定范围较广，无统计学意义。

– 妊娠期恶心和呕吐（NVP）的发生率和平均持续时间在两组间相似（调整后的 NVP 风险比为 1.06；95% CI 0.94–1.19）。

背景和临床背景

妊娠期恶心和呕吐（NVP）影响大多数孕妇，症状从轻微、自限性到严重的妊娠剧吐（HG）。HG 通常定义为持续呕吐导致体重减轻超过 5% 的孕前体重、脱水、电解质紊乱及需要静脉输液或住院治疗。尽管 HG 较少见——常见引用的患病率为 0.3–2%——但它具有不成比例的发病率，包括母亲体重减轻、急性护理需求、工作损失和生活质量显著下降。缺乏有效的预防策略，目前的管理集中在症状出现后通过饮食措施和药物止吐剂控制症状；没有已建立的预防性药物治疗。

研究设计：MotherToBaby 观察性队列

Sillis 等人（BJOG 2025）使用了来自 MotherToBaby 妊娠研究（美国和加拿大）的数据，这是一项前瞻性观察登记研究，在妊娠期间进行结构化的母体访谈并收集医疗记录。分析队列包括 2012–2023 年注册的单胎活产妊娠，并且有 HG 诊断数据。感兴趣的暴露是孕前二甲双胍使用（任何孕前暴露），与孕前或孕期未暴露于二甲双胍的女性进行比较。结局包括 HG 诊断、任何 NVP 的发生和 NVP 症状的平均持续时间。计算了风险比（RR）和 95% 置信区间（CI），并对可用协变量进行了调整。

主要发现

共纳入 80 例孕前二甲双胍暴露的妊娠和 4,411 例未暴露的妊娠。主要结果如下：

• 妊娠剧吐：孕前二甲双胍组 80 例中有 1 例（1.25%），未暴露组 4,411 例中有 97 例（2.20%）。调整后的 RR 为 0.50（95% CI 0.07–3.39）。点估计值表明二甲双胍暴露的妊娠中 HG 诊断较少，但置信区间较宽，包括潜在益处和无效应的可能性。
• 妊娠期恶心和呕吐（任何 NVP）：暴露组 80 例中有 32 例（88.9%），未暴露组 4,011 例中有 1,664 例（82.6%）；调整后的 RR 为 1.06（95% CI 0.94–1.19），表明两组之间总体 NVP 发生率没有显著差异。
• NVP 症状持续时间：暴露组和未暴露组之间的平均持续时间没有临床上重要的差异。

安全性和次要母胎结局不是本报告的主要关注点；作者报告说，可用结局数据未显示意外的安全信号，但强调暴露妊娠样本量较小。

解释：这项研究的意义及其局限性

该研究的优势包括前瞻性数据收集、结合母体访谈和医疗记录数据以及地理上多样的北美登记研究。这项工作的主要吸引力在于它提供了第一个合理的大型观察估计，提示孕前二甲双胍使用可能与临床诊断的 HG 发病率降低有关。

然而，该研究并未提供确凿证据证明二甲双胍可以预防 HG。需要注意的重要局限性包括：

• 暴露样本量小和事件稀少：只有 80 例暴露妊娠和 1 例 HG 事件导致估计不精确（置信区间较宽，包括零效应）。
• 观察性设计和混杂因素：孕前二甲双胍最常用于多囊卵巢综合征（PCOS）、糖尿病或前期糖尿病。使用二甲双胍的女性与未暴露女性在可能独立影响 HG 风险的方面有所不同（例如，BMI、分娩次数、合并症、就医行为）。虽然进行了调整分析，但可能存在残余混杂。
• 暴露定义：暴露窗口为孕前二甲双胍使用；论文未提供关于剂量、持续时间、是否继续到妊娠期或相对于受孕时间的具体信息——这些都可能影响任何生物学预防机制的可信度。
• 选择和信息偏差：MotherToBaby 是一个自愿登记研究；参与者可能与一般孕妇人群不同。自我报告的 NVP 是主观的，可能受到回忆和报告偏差的影响，尽管通过医疗记录的佐证加强了 HG 的确定。

生物学合理性和机制考虑

将二甲双胍作为 HG 预防药物的机制目前尚属推测。潜在（但未经证实）机制包括调节影响胎盘功能和 hCG 动态的代谢和激素通路、改善胰岛素敏感性的效果改变早期妊娠中的母体激素环境，或通过改变多囊卵巢综合征女性的身体组成或排卵生理间接影响。值得注意的是，二甲双胍常引起胃肠道副作用，包括恶心和腹泻，因此直接的止吐机制不太可能。鉴于二甲双胍可能导致某些用户的恶心，观察数据中看到的任何明显的保护关联必须仔细检查混杂和偏差。

临床意义和下一步行动

目前，这一观察信号是假设生成性的，而不是改变临床实践的。医生不应仅基于现有证据开具二甲双胍以预防 HG。对于因已知适应症（如 2 型糖尿病、PCOS）正在服用二甲双胍的女性，这项研究表明孕前暴露并未导致 HG 发病率增加，甚至可能降低 HG 发病率；然而，证据并不充分。

未来研究的关键优先事项包括：

• 随机对照试验（RCT）在高风险人群中：在有 HG 史、特定激素或代谢特征或选定的 PCOS 亚组的女性中进行一项大样本量的二甲双胍与安慰剂的 RCT 将提供最可靠的证据。试验应预先指定具有临床意义的终点，如 HG 发病率（明确的诊断标准）、因 HG 住院、PUQE（妊娠特异性量化呕吐）评分、症状持续时间、体重减轻、母体功能结局和胎儿结局（出生体重、早产）。
• 机制研究：调查二甲双胍是否改变早期妊娠生物标志物（hCG 动态、胎盘激素、炎症介质）可能影响呕吐通路。
• 安全性评估：试验必须评估母体胃肠道耐受性和长期子代结局，因为二甲双胍可穿过胎盘，长期代谢影响仍是持续研究的领域。
• 亚组和剂量-反应探索：确定任何效应是否因适应症（PCOS、糖尿病）、BMI 或继续进入早期妊娠的二甲双胍而不同，并确定最小有效剂量和最佳时机（孕前与早期妊娠）。

专家评论和局限性

从方法学角度来看，MotherToBaby 分析是假设生成性的，有助于为未来的 RCT 样本量估算提供依据。调整后的非显著 RR 0.50 和 95% CI 0.07–3.39 强调了一个 RCT 需要更大的样本量才能检测出像 HG 这样低基线事件的临床有意义的减少。

医生应权衡当前关于妊娠期二甲双胍已知适应症（如妊娠糖尿病的血糖控制、PCOS 的代谢管理）的证据与这一初步信号；关于二甲双胍使用的临床决策应继续基于指南建议和个体化风险-收益讨论。

结论

Sillis 等人报告了一项 MotherToBaby 观察性队列研究中孕前二甲双胍暴露与临床诊断的妊娠剧吐（HG）发生频率较低的有趣但不精确的关联。这一发现是假设生成性的而非确定性的。暴露组和未暴露组的一般 NVP 发生率和持续时间相似。需要随机试验和机制研究来确定二甲双胍是否对 HG 具有真正的预防作用，定义最佳剂量和时机，并确保母体和胎儿的安全。

资助和临床试验注册

BJOG 文章报告了来自 MotherToBaby 妊娠研究的数据；读者应查阅原始论文以了解具体的资金来源。本报告未发现注册的预防 HG 的二甲双胍随机试验；设计未来试验的研究人员应在启动前在 clinicaltrials.gov 上预注册协议。

参考文献

Sillis L, Heinonen EW, Ceulemans M, Johnson D, Luo Y, Chambers CD. Metformin for the Prevention of Hyperemesis Gravidarum: An Observational Cohort Study. BJOG. 2025 Nov;132(12):1772-1778. doi: 10.1111/1471-0528.18238. Epub 2025 May 29. PMID: 40443168.