Mavacamten 重新定义梗阻性肥厚型心肌病的长期预后：VALOR-HCM 试验的 128 周结果

引言：梗阻性肥厚型心肌病管理的发展

梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）长期以来一直是一个具有挑战性的治疗领域。对于尽管接受最大耐受药物治疗（通常是β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或地高辛）仍出现症状的患者，传统的金标准是间隔减容治疗（SRT），包括外科心肌切除术或酒精间隔消融术。虽然这些手术有效，但它们具有侵入性和固有的围手术期风险。心脏肌球蛋白抑制剂，特别是mavacamten的出现，将重点转向了针对疾病基本病理生理学的精准医疗方法：过度的肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥接导致的高收缩力和流出道梗阻。

VALOR-HCM 试验（一项评估成人有症状梗阻性肥厚型心肌病患者是否适合间隔减容治疗时使用 mavacamten 的研究）旨在确定 mavacamten 是否可以作为 SRT 的替代方案。在初步的短期积极结果之后，两篇具有里程碑意义的论文现在发布了 128 周（试验结束时）的随访数据。这些结果发表在《JACC: 心血管影像学》和《循环》杂志上，全面展示了长期使用 mavacamten 治疗的临床结局和结构重塑情况。

128 周随访的亮点

通过 128 周的治疗，出现了几个关键发现，定义了 mavacamten 的长期效用：

1. 持续避免 SRT：最初被推荐进行间隔减容治疗的患者中，近 85% 在试验结束时仍然没有接受该手术，且不再符合指南推荐的标准。
2. 通过重塑改变疾病：观察到左室质量指数、左房体积和心肌应变标志物显著且持续改善，表明该药物不仅仅是缓解梗阻。
3. 临床和功能改善：超过 80% 的患者纽约心脏协会（NYHA）功能分级至少改善一个级别，这与生活质量评分的显著提高密切相关。
4. 可管理的安全性：尽管一小部分患者经历了短暂的左室射血分数（LVEF）下降，但大多数患者在调整剂量或暂时中断治疗后能够继续治疗。

研究设计和方法

VALOR-HCM 是一项在美国 19 个中心进行的双盲、随机、安慰剂对照多中心试验。该研究纳入了 112 名成年患者（平均年龄 60.3 岁），这些患者患有严重症状的 oHCM（94% 为 NYHA III/IV 级），并符合美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）关于 SRT 的标准。患者以 1:1 的比例随机分配接受 mavacamten 或安慰剂治疗前 16 周。

在最初的 16 周后，安慰剂组的患者转为接受 mavacamten（接受 112 周的暴露），而初始 mavacamten 组则继续治疗总共 128 周。剂量调整基于超声心动图监测左室流出道（LVOT）梯度和 LVEF。主要纵向终点包括进行 SRT 的患者比例、超声心动图指标的重塑变化（使用供应商中立软件进行应变分析）以及通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-23）评估的患者报告结果。

持续缓解梗阻和避免 SRT

发表在《循环》杂志上的临床数据显示，mavacamten 对血流动力学的影响非常持久。在第 128 周，只有 15.7%（17 人中的 108 人）的总样本达到了进行 SRT 或继续符合指南推荐的复合终点。具体而言，在两年期间内，只有 7 名患者接受了 SRT。这代表了对之前被认为药物治疗失败的患者的治疗轨迹的重大转变。

血流动力学改善显著。静息 LVOT 梯度持续降低 38.2 mm Hg，Valsalva 诱发梯度降低 59.4 mm Hg。这些生理变化直接转化为功能获益。到第 128 周，80.5% 的患者 NYHA 状态至少改善了一个级别，近一半（48.1%）的患者改善了两个或更多级别。试验结束时高达 88% 的患者过渡到商业 mavacamten 进一步强调了患者和研究人员感知到的临床价值。

有利的心脏重塑证据

《JACC: 心血管影像学》论文提供了这些临床获益的机制基础，重点关注心脏内的结构变化。mavacamten 治疗从基线到第 128 周在多个关键超声心动图参数方面带来了显著改善：

左室结构和功能

左室质量指数减少了 11%，表明 HCM 定义的病理性肥厚有所回归。此外，左室整体纵向应变（GLS）提高了 4.5%，表明心肌效率更好。室间隔 E/e’ 比值，即左室充盈压和舒张功能的标志物，提高了 18%。

左房动力学

左房扩大是 HCM 中不良结局的已知预测因素，包括房颤和心力衰竭。mavacamten 治疗导致左房体积指数减少了 6%。更重要的是，左房应变指数显示了显著改善：传导应变增加了 16%，收缩应变增加了 35%，储存应变增加了 32%。这些左房功能的改善特别值得注意，因为它们表明心脏血流动力学的整体改善超出了 LVOT 梗阻的缓解本身。

与生活质量的相关性

有趣的是，研究发现重塑与患者福祉之间存在强烈相关性。报告生活质量显著改善（KCCQ-23-CSS 评分增加 5 分或以上）的患者也显示出左房和左室应变值的最大改善。相反，少数未报告临床改善的患者在影像学上也未能显示显著的重塑，这表明结构回归是症状缓解的关键驱动因素。

128 周的安全性和耐受性

由于心脏肌球蛋白抑制剂通过减少收缩力起作用，因此安全性仍然是首要关注点。在 VALOR-HCM 中，108 名患者中有 15 名（13.8%）在 128 周内某个时间点 LVEF 下降至 50% 以下（发生率为每 100 患者年 5.41）。两名患者 LVEF 下降至 30% 或以下。然而，根据协议驱动的剂量调整和暂时中断大多成功；80% 的 LVEF 下降患者能够恢复并继续治疗。

新发房颤发生在 11 名患者（10.2%）中，这与该患者群体的已知风险一致，尽管发生率（每 100 患者年 4.55）需要继续监测。研究期间报告了一例死亡，但总体安全性被认为是该高基线疾病严重程度人群的可接受水平。

专家评论：这是疾病修饰吗？

VALOR-HCM 的发现表明，mavacamten 可能不仅仅是一种“药理学心肌切除术”。越来越多的人用“疾病修饰”来描述所观察到的效果。在 oHCM 中，慢性梗阻和高腔内压力导致继发性重塑，包括左房拉伸和舒张功能恶化。通过靶向基本分子缺陷，mavacamten 似乎逆转了一些这些继发性结构变化。

临床专家指出，左室质量的持续减少和左房应变的改善尤其令人鼓舞。这些变化很少在传统药物治疗如β受体阻滞剂中看到。然而，保持平衡的观点很重要。mavacamten 需要终生服用并进行严格的超声心动图监测。对于某些患者，尤其是可能面临数十年药物治疗的年轻个体，一次性确定性的外科心肌切除术仍然是一个有吸引力的选择。128 周的数据为临床医生和患者提供了关于这两种不同管理途径的知情讨论所需证据。

结论

VALOR-HCM 试验的 128 周结果巩固了 mavacamten 作为有症状梗阻性肥厚型心肌病患者候选 SRT 时的有效且持久的治疗选择的地位。通过提供持续的梗阻缓解、促进有利的结构重塑和显著提高生活质量，mavacamten 提供了一种非侵入性的替代方案，解决了疾病的根源问题。随着心血管界继续将心脏肌球蛋白抑制剂纳入标准实践，VALOR-HCM 数据为长期疗效和安全性提供了重要的基准。

资金来源和试验注册

VALOR-HCM 试验由百时美施贵宝资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04349072。

参考文献

1. Desai MY, Okushi Y, Wolski K, et al. Long-Term Favorable Cardiac Remodeling in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Patients Treated With Mavacamten for Up to 128 Weeks: Insights From the VALOR-HCM Trial. JACC Cardiovasc Imaging. 2025;18(12):1300-1311.
2. Desai MY, Wolski K, Owens A, et al. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 128 Results From VALOR-HCM. Circulation. 2025;151(19):1378-1390.