亮点
- 芦可替尼在皮质类固醇难治性或依赖性慢性移植物抗宿主病（SR/D-cGVHD）患者中，显著延长了无失败生存期（FFS）和反应持续时间（DOR），优于最佳可用疗法（BAT）。
- 在三年内，芦可替尼保持了良好的风险效益比，与BAT相比，具有持续的反应和较低的严重不良事件发生率。
- 观察到了减少皮质类固醇使用的效应，使用芦可替尼的患者中有更多人能够停用皮质类固醇。
研究背景和疾病负担
慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后的主要并发症，影响高达50%的受者，并显著影响长期发病率和死亡率。皮质类固醇是一线治疗的基石，但50-60%的患者会变得耐药或依赖，需要有效的二线选择。直到最近，还没有基于证据的替代方案，而长期使用皮质类固醇与相当大的毒性和生活质量下降有关。针对SR/D-cGVHD对持久、安全且减少皮质类固醇使用的疗法的需求促使了靶向药物如芦可替尼（一种选择性JAK1/2抑制剂）的评估。
研究设计
REACH3（NCT03112603）是一项全球性的随机、多中心、开放标签III期试验，纳入年龄≥12岁的中重度SR/D-cGVHD患者。参与者（N=329）以1:1的比例随机分配接受芦可替尼（每天两次10毫克）或研究者选择的最佳可用疗法（BAT），后者包括各种免疫抑制剂。主要疗效期为24周，之后患者可以继续其指定的治疗，或从第24周开始，BAT组的患者可以交叉到芦可替尼。长期随访延长至156周（三年），评估疗效、安全性、皮质类固醇使用和生存结果。
关键终点包括：
– 无失败生存期（FFS）：复发时间、非复发死亡率（NRM）或需要新的系统治疗的时间
– 反应持续时间（DOR）
– 总生存期（OS）
– 不良事件（AEs），重点关注3级及以上和严重事件
– 皮质类固醇减量和停药率
关键发现
疗效结果
芦可替尼相对于BAT表现出明显且持续的临床优势：
– 芦可替尼组的中位FFS显著长于BAT组（38.4个月 vs 5.7个月），危险比（HR）为0.36（95% CI，0.27至0.49），表明失败事件的风险降低了64%。36个月时，56.5%的芦可替尼治疗患者无失败，而BAT组为18.2%。
– 芦可替尼组的DOR未达到（即大多数应答者在数据截止时仍处于缓解状态），而BAT组为6.4个月（95% CI，4.9至11.4）。36个月时维持应答的概率为芦可替尼组59.6%，BAT组26.7%。
– 在第24周后停用芦可替尼的患者中，只有14%（3/21）出现cGVHD复发，表明可能实现持久缓解。
– 两组的中位总生存期（OS）均未达到，死亡率相当（HR，0.85；95% CI，0.54至1.33）。36个月时，非复发死亡率和恶性肿瘤复发/再发率低且相似。
– 皮质类固醇剂量减少更为显著：55.3%的患者完全停用了皮质类固醇，而BAT组为36.4%。
– 芦可替尼的持续获益在器官受累定义的亚组中一致，包括高风险类别如肺和肝cGVHD。
安全性特征
– 调整暴露后的严重和3级及以上不良事件在芦可替尼组中较少见（3级及以上AEs：每100患者-治疗年94.1 vs 120.9；严重AEs：每100患者-治疗年43.3 vs 63.9）。
– 芦可替尼最常见的不良事件是贫血，其次是肌酐升高，均可通过剂量调整或支持性护理管理。肺炎是最常见的停药原因，但发生率并不高于BAT。
– 与BAT相比，芦可替尼没有显著增加感染相关并发症或继发性恶性肿瘤的发生率。
专家评论
REACH3的三年最终分析为芦可替尼作为皮质类固醇失败后SR/D-cGVHD的标准治疗提供了令人信服的证据。它在延长FFS和DOR方面的获益，结合可管理的安全性特征和减少或停用皮质类固醇的能力，直接解决了历史第二线疗法的局限性。这些结果与欧洲血液和骨髓移植学会的指南认可以及美国和欧洲的监管批准一致。
REACH3的一个显著优势是长期随访，这捕捉了cGVHD的慢性性和波动性质，允许交叉反映了现实世界的治疗升级。局限性包括开放标签设计和BAT的异质性，但芦可替尼获益的幅度和持续性是稳健的。未来的研究应集中在优化治疗顺序、持续时间和联合策略，以及对迟发不良事件的长期监测。
结论
芦可替尼为皮质类固醇难治性或依赖性cGVHD的二线治疗设定了新标准，提供持久的疾病控制、减少皮质类固醇的潜力和良好的长期安全性特征。这些发现支持将其整合到临床实践中，并强调了对慢性GVHD的个性化、以患者为中心的管理进行持续研究的必要性。
参考文献
1. Zeiser R, Russo D, Ram R, Hashmi SK, Chakraverty R, Middeke JM, Musso M, Giebel S, Uzay A, Langmuir P, Hamad N, Burock K, Gowda M, Stefanelli T, Lee SJ, Teshima T, Locatelli F. Ruxolitinib in Patients With Corticosteroid-Refractory or Corticosteroid-Dependent Chronic Graft-Versus-Host Disease: 3-Year Final Analysis of the Phase III REACH3 Study. J Clin Oncol. 2025 Aug 10;43(23):2566-2571. doi: 10.1200/JCO-24-02477 IF: 41.9 Q1 . Epub 2025 Jun 25. PMID: 40561385 IF: 41.9 Q1 ; PMCID: PMC12316163 IF: 41.9 Q1 .2. Jagasia MH, et al. Blood. 2015;125(8):1298-1307.3. 欧洲血液和骨髓移植学会. 慢性移植物抗宿主病指南. 2021.4. 美国FDA芦可替尼批准新闻稿. 2021.