解析狼疮性肾炎纤维化：不同巨噬细胞—成纤维细胞互作如何加重肾损伤

要点

本研究在狼疮性肾炎（LN）中鉴定出两类在空间分布和功能上均不同的肌成纤维细胞亚群：一种位于肾小管间质、具有促炎特征的肌成纤维细胞亚群，与常驻巨噬细胞相互作用；另一种位于肾小球、具有纤维化/重塑特征的肌成纤维细胞亚群，与疾病相关巨噬细胞相互作用。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学阐明了这些细胞—细胞相互作用，揭示了Spp1/integrins、烟酰胺磷酸核糖转移酶/INSR等关键配体—受体通路。这些巨噬细胞—成纤维细胞回路促进慢性纤维化重塑，是LN中具有潜力的治疗靶点。

研究背景

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的一种严重表现，由进行性肾纤维化导致慢性肾脏病和终末期肾衰竭，因此仍是临床上的一大挑战。尽管已应用免疫抑制治疗，残余炎症和瘢痕形成仍常常导致不可逆损伤。阐明肾脏微环境，尤其是组织间质细胞与免疫细胞之间主导纤维化发生的相互作用，对于开发靶向抗纤维化治疗至关重要。既往研究已提示巨噬细胞和成纤维细胞参与组织修复与纤维化，但对其在LN中的异质性及空间组织方式缺乏高分辨率认识。

研究设计

作者利用Accelerating Medicines Partnership-SLE队列中收集的156份人类LN肾活检样本和30份健康对照样本进行单细胞RNA测序。另对6例LN患者的活检标本开展空间转录组学分析，以描绘肾组织结构内细胞定位及细胞相互作用。为探讨其功能后果，研究者基于肾炎小鼠模型建立体外共培养系统，研究巨噬细胞—成纤维细胞动态串扰及成纤维细胞表型调控。细胞—细胞通讯通过配体—受体相互作用谱进行分析。

主要发现

转录组学分析揭示出两类具有差异基因表达和空间分布特征的肌成纤维细胞亚群：

• Myofib1：富集于肾小管间质区的促炎性肌成纤维细胞群。该亚群与组织学慢性化评分升高高度相关，提示其参与进行性损伤。
• Myofib2：主要位于肾小球内的纤维化及组织重塑型肌成纤维细胞亚群，同样与纤维化严重程度相关。

空间转录组学显示，Myofib1与活化的常驻巨噬细胞（RMs）高度共定位，而Myofib2则主要与肾小球浸润的疾病相关巨噬细胞（DAMs）相互作用。这些空间差异提示，肾脏内存在由不同巨噬细胞驱动的纤维化生态位。

功能性共培养研究表明，肾炎性RMs可诱导类似Myofib1的成纤维细胞表型，其特征为促炎和伤口愈合失调。相反，DAMs促进形成促纤维化的Myofib2表型，该表型具有异常修复活性，并进一步增强纤维化。

细胞—细胞通讯分析确定了介导这些相互作用的关键配体—受体配对，包括：

• Spp1/integrins——促进巨噬细胞—成纤维细胞黏附及信号传导。
• Sema4/PlexinB——参与影响成纤维细胞活化的导向信号通路。
• 烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）/INSR——调控成纤维细胞的代谢与增殖信号。

这些分子通路可能驱动空间上不同的成纤维细胞表型，并在适应不良性纤维化中发挥有害作用。

专家点评

这项综合性的多组学与功能研究阐明了LN纤维化过程中免疫细胞与基质细胞相互作用的复杂性。通过解析巨噬细胞亚群及其与肌成纤维细胞的空间关系，作者提出了超越广谱免疫抑制的新治疗路径。针对特定配体—受体轴进行干预，可能有助于调控成纤维细胞表型，从而预防进行性瘢痕形成和慢性肾功能损害。其局限性包括空间转录组学样本量相对较小，以及将小鼠模型发现转化到人类LN异质性中的挑战。未来研究应在纵向随访及治疗反应背景下评估这些细胞回路。

结论

本研究通过界定驱动慢性组织损伤的、在空间和功能上均不同的巨噬细胞—成纤维细胞生态位，加深了对LN相关肾纤维化的认识。鉴定出分别与不同巨噬细胞伙伴相联系的Myofib1和Myofib2肌成纤维细胞亚群，凸显了一个复杂且可干预的促纤维化网络。若能治疗性地阻断这些适应不良回路，或有望改善SLE患者的肾脏结局，并减缓其进展至终末期肾脏病。

资金支持与临床试验

本研究由Accelerating Medicines Partnership（AMP）联盟在RA/SLE Network倡议下资助。该转化研究未注明临床试验注册信息。

参考文献

• Raparia C, Hoover P, Ai J, et al. Spatially distinct macrophage subsets drive myofibroblast heterogeneity and maladaptive fibrosis in lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2026 Aug 13. PMID: 42595656.
• Fava A, Myles J, Hacohen N, et al. Single-cell RNA sequencing in Lupus nephritis reveals immune and stromal compartments contributing to chronic injury. Nat Med. 2022;28(4):701-710.
• Arazi A, Rao DA, Berthier CC, et al. The immune cell landscape in lupus nephritis. Nat Immunol. 2019;20(7):902-914.