揭开肺癌筛查的复杂性：两项里程碑试验的比较见解

亮点

• 肺癌筛查在不同亚组中的减死效果不同，这些亚组由吸烟包年数、吸烟状态、性别和组织学定义。
• 筛查效果差异显著，前吸烟者、女性以及具有有利组织学特征（如腺癌和其他非小细胞类型）的癌症患者观察到更好的结果。
• 鳞状细胞癌在NLST（无益处）和NELSON（显著降低死亡率）之间的筛查效果不一致。
• 组织学差异解释了大部分观察到的筛查效果异质性，这表明放宽与吸烟相关的资格要求可能会提高筛查的影响。

研究背景和疾病负担

肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，由于晚期诊断，总体生存率较差。通过低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查进行早期检测已成为有效的减死策略。包括美国国家肺癌筛查试验（NLST）和荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON）在内的里程碑式随机对照试验（RCTs）已证明，通过筛查高危人群，肺癌特异性死亡率可降低超过20%。

尽管如此，肺癌筛查的效果并非在所有患者中都相同，可能根据个人风险因素（如吸烟强度、吸烟状态、性别和肿瘤组织学）而变化。这种异质性使基于人群的筛查指南复杂化，当应用严格的资格标准时，可能会限制整体效益。了解筛查效益变异性的来源对于优化筛查项目、改进个性化筛查策略以及扩大资格标准以更有效地平衡效益和危害至关重要。

研究设计

这项比较分析利用了两项关键RCT的数据：NELSON试验和NLST。NELSON试验招募了14,808名参与者（主要是男性），来自荷兰和比利时；而NLST则包括53,405名来自美国的参与者，性别分布更为均衡。

两项试验均将通过低剂量CT进行肺癌筛查与不筛查或胸部X光检查进行对比，主要终点是肺癌特异性死亡率。该研究采用了传统的亚组分析和使用机器学习的高级预测建模，以评估基于吸烟包年数、吸烟状态（当前吸烟者与前吸烟者）、性别和肺癌组织学亚型的筛查效果异质性。

主要发现

### 按吸烟强度（包年数）的筛查效果
在两个试验中，筛查效果（定义为肺癌死亡率的相对降低）在不同的吸烟强度组中差异显著。在较低包年数队列中，效果范围从26.8%到50.9%，表明有稳健的益处。相比之下，最高包年数组的效果较为温和，从5.5%到9.5%。这一发现挑战了累积吸烟量最高的个体获得最大绝对益处的假设，可能是因为更激进的癌症类型较难通过早期检测发现。

### 吸烟状态的影响
前吸烟者在两个试验中的一致体验到更大的筛查效果（37.8%-39.1%的减少），而当前吸烟者的减少幅度为16.1%-22.7%。这一差异与生物学上的合理性相符，即在戒烟后，肿瘤特征和肺实质的变化可能影响筛查敏感性和疾病预后。

### 性别差异
女性从筛查中受益多于男性，死亡率分别减少了约24.6%-25.3%和8.3%-24.9%。可能的解释包括组织学肿瘤类型的差异和对烟草致癌物的生物易感性差异，强调了需要考虑性别的筛查策略。

### 组织学亚型的异质性
按肺癌组织学进行的异质性分析显示，筛查对腺癌（17.8%-23.0%的死亡率减少）和其他非小细胞肺癌（24.5%-35.5%）的效果更好，而对小细胞癌（9.7%-11.3%）的效果较弱。关键的是，鳞状细胞癌在NLST中显示无效筛查（死亡率增加但无统计学意义），而在NELSON中则显著降低了52.2%的死亡率。这种差异可能反映了试验之间筛查协议、人口特征或肿瘤生物学的差异。

### 解释筛查效益变异性
统计建模表明，亚组内对筛查响应良好的组织学类型（例如，前吸烟者、女性）的主导地位解释了按包年数、吸烟状态和性别划分的筛查效果观察到的大部分变异性。这一见解强调组织学是筛查效益异质性的主要驱动力。

### 对筛查资格标准的影响
研究结果支持考虑放宽与吸烟相关的资格门槛，以捕捉更有可能发展出有利于早期检测的癌症个体，从而提高筛查产量和死亡率效益。

专家评论

这项比较研究阐明了个体风险因素和肺癌组织学在决定筛查效果方面的复杂相互作用。它通过整合两个最大的肺癌筛查试验的数据，解决了关键的知识空白，从而提高了普遍性。

然而，存在一些局限性，包括试验人群的人口统计学差异和筛查协议的异质性。鳞状细胞癌结果的差异需要进一步的机制研究。此外，将组织学驱动的见解转化为临床实践将需要完善风险模型并开发预测肿瘤生物学的生物标志物。

新兴的机器学习方法在这项分析中的整合突显了精准筛查的未来方向，即根据个体的风险特征和肿瘤特性定制干预措施。将这些发现纳入临床指南可以优化筛查效益，减少过度诊断和不必要的干预相关的危害。

结论

肺癌筛查显著降低死亡率，但在个体风险因素和肿瘤组织学方面表现出明显的异质性。组织学亚型作为决定筛查效果的主要因素，影响了按吸烟强度、吸烟状态和性别观察到的差异。

放宽严格的与吸烟相关的筛查标准可以通过包括更有可能发展出有利于筛查的癌症个体来提高人群效益。这些发现倡导向更加个性化的肺癌筛查策略演变，这些策略结合了肿瘤生物学和患者因素。

未来的研究应验证这些结果在不同人群中，并探索预测组织学亚型的生物标志物，以指导个体化筛查和早期治疗策略。

参考文献

Welz M, van der Aalst CM, Alfons A, Naghi AA, Heuvelmans MA, Groen HJM, de Jong PA, Aerts J, Oudkerk M, de Koning HJ, Ten Haaf K; NELSON trial consortium. A comparative analysis of heterogeneity in lung cancer screening effectiveness in two randomised controlled trials. Nat Commun. 2025 Aug 28;16(1):8060. doi: 10.1038/s41467-025-63471-6. PMID: 40877276; PMCID: PMC12394595.