镥-177 PSMA 放射配体治疗改善了 mCRPC 的疾病控制但尚未提高总生存率：六项随机对照试验的荟萃分析评述

亮点

接受镥-177 PSMA 放射配体治疗（[177Lu]Lu-PSMA）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者表现出显著更高的 PSA 反应率和客观反应率，以及影像学进展风险的显著降低；在汇总的随机证据中未观察到统计学上显著的总生存（OS）获益，且 3 级及以上不良事件未增加。

背景

前列腺癌是全球男性癌症发病率和死亡率的主要原因。一部分患者进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这是一种尽管进行了雄激素剥夺治疗但仍出现疾病进展的状态，且生存期有限。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在大多数前列腺癌中高度表达，尤其是在晚期疾病中，可以用于成像和靶向放射性核素治疗。

镥-177 标记的 PSMA 配体（通常为镥-177-PSMA-617 或相关结构）选择性地将 β 辐射递送到 PSMA 表达的肿瘤细胞，产生 DNA 损伤和细胞杀伤作用，范围较短。在单臂和随机 II/III 期试验取得令人鼓舞的结果后，监管批准（例如，2022 年 FDA 批准 Pluvicto）和临床应用迅速增加。然而，关于随机试验中临床获益的幅度、对总生存（OS）的影响以及在不同研究设计中的安全性仍然存在不确定性。

研究设计（Belabaci 等人，2025 荟萃分析）

Belabaci 及其同事按照 PRISMA 方法学进行了一项系统评价和荟萃分析，评估了 [177Lu]Lu-PSMA 在 mCRPC 中的应用。PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆和 Scopus 的搜索确定了六项随机对照试验，共纳入 2,113 名患者。荟萃分析使用随机效应模型，并报告了关键终点的合并比值比（OR）、风险比（RR）和危险比（HR）及其 95% 置信区间（CI）。

关键终点包括：
– PSA 反应：实现 ≥50% PSA 下降的比例（PSA50）
– 客观缓解率（ORR）：根据 RECIST 或类似标准评估可测量病灶的客观缓解率
– 影像学无进展生存期（rPFS）
– 总生存期（OS）
– 安全性：3 级及以上不良事件（AEs）

对照组在各试验中有所不同（标准治疗、医生选择、部分比较中的化疗），纳入标准一般要求 PSMA PET 阳性，但具体的成像阈值和既往治疗线数有所不同。

主要发现

Belabaci 等人报告的汇总结果提供了 [177Lu]Lu-PSMA 在 mCRPC 中的随机证据综合视角。主要定量发现如下：

– PSA 反应（≥50% 下降）：OR = 4.27（95% CI 2.59–7.06；P < .00001）。与对照组相比，随机分配至 [177Lu]Lu-PSMA 组的患者实现 PSA50 的可能性超过四倍。这是一个具有临床意义的生物学信号，与单个试验的观察结果一致。

– 客观缓解率（ORR）：RR = 2.93（95% CI 1.62–5.30；P = .0004）。在有可测量病灶的患者中，[177Lu]Lu-PSMA 组的客观肿瘤缓解率约为对照组的三倍。

– 影像学无进展生存期（rPFS）：HR = 0.57（95% CI 0.46–0.70；P < .00001）。这表明影像学进展或死亡的风险相对减少了 43%，在各试验中均显示出有利于 [177Lu]Lu-PSMA 的稳健且具有统计学意义的效果。

– 总生存期（OS）：HR = 0.81（95% CI 0.62–1.06；P = .13）。尽管点估计值提示死亡率相对减少 19%，但在汇总的随机数据集中未达到统计学显著性。

– 3 级及以上不良事件：RR = 0.85（95% CI 0.63–1.15；P = .32）。与对照治疗相比，[177Lu]Lu-PSMA 组的高分级毒性未见统计学显著增加。

临床解释：荟萃分析证实了 [177Lu]Lu-PSMA 在随机设置中具有有意义的抗肿瘤活性和改善的疾病控制（rPFS），且短期安全性良好。然而，汇总的 RCT 数据尚未证明明确的 OS 获益。

与著名随机试验的对比

这些汇总结果在生物学和临床上与标志性随机研究一致。例如，III 期 VISION 试验（Sartor 等人，NEJM 2021）报告称，[177Lu]Lu-PSMA-617 加标准治疗组的 rPFS 和 OS 均优于单独标准治疗组。随机 II 期 TheraP 试验（Hofman 等人，Lancet Oncology 2021）比较了 [177Lu]Lu-PSMA-617 与卡巴他赛，后者用于既往接受多西他赛和雄激素受体信号抑制剂治疗的患者，结果显示 [177Lu]Lu-PSMA-617 组的 PSA 反应率和无进展生存结局更优。各试验中的人群、比较药物、随访时间和后续治疗的差异导致了异质性，这也是为什么在荟萃分析中汇总的 OS 仍不显著的原因。

安全性和耐受性

汇总分析未发现 [177Lu]Lu-PSMA 组的 3 级及以上 AEs 增加。各试验中报告的常见毒性包括疲劳、恶心、轻至中度血液学抑制（贫血、血小板减少、中性粒细胞减少）和口干（唾液腺功能障碍）。随机数据中未突出长期肾影响，但需要继续监测。汇总 RCT 中未见高分级毒性的增加令人放心，但个别试验的 AE 谱型和患者合并症应指导临床决策。

专家评论和方法学考虑

解读荟萃分析并将其应用于实践时需强调以下几点：

– OS 信号被试验因素稀释：由于交叉至有效治疗、多种后续延长生命的治疗可用以及随访时间的差异，现代 mCRPC 试验中证明总生存较为困难。一些试验允许进展后交叉至 PSMA 治疗或包括含有活性药物的对照组，这会减弱 OS 差异。

– 试验异质性：所纳入的 RCT 在患者选择（既往治疗、表现状态）、PSMA PET 阳性标准、给药方案、放射配体结构（PSMA-617 与其他配体）和对照方案方面有所不同。虽然随机效应汇总在统计上考虑了研究间的变异，但临床异质性仍然存在，并应指导个体患者的临床应用。

– 功效和事件发生率：几项试验的样本量仅足以检测影像学终点或 PSA 反应，而不是 OS。汇总样本量提高了统计功效，但可能仍不足以检测出较小的 OS 差异，或需要更长时间的随访以揭示生存优势。

– 生物标志物和成像选择：获益主要限于 PSMA PET 阳性疾病。标准化的 PSMA PET 阳性阈值和补充 FDG PET 以排除不一致的高 FDG/低 PSMA 病变对于最佳患者选择至关重要。

– 生活质量和患者报告的结局：尽管肿瘤中心的终点有所改善，但症状、生活质量（QoL）和功能状态的影响需要在试验中进行更一致的报告。几项 RCT 显示 QoL 保持或改善，但汇总的 QoL 数据仍有限。

临床意义和未来方向

对于管理 mCRPC 的临床医生，荟萃分析支持将 [177Lu]Lu-PSMA 治疗作为 PSMA 阳性患者实现疾病控制的有效选择，特别是在雄激素受体途径抑制剂和紫杉醇类药物进展后的患者中（这是最常见的研究指征）。良好的安全性使其适用于不能耐受或对细胞毒性化疗无效的患者。

关键领域包括：
– 确定最佳序贯治疗：头对头和联合试验测试 [177Lu]Lu-PSMA 在疾病早期阶段的应用，与雄激素受体途径抑制剂、化疗、PARP 抑制剂或免疫治疗的联合应用。
– 个性化剂量和剂量测定：患者级别的剂量测定可能允许剂量升级以最大化肿瘤杀伤效果，同时保护正常组织。
– 比较 β 发射器与 α 发射器：α 粒子发射器（如锕-225 PSMA）显示高效力但不同的毒性谱型；需要进行比较研究。
– 标准化 PSMA PET 标准并开发预测生物标志物：除了 PET 摄取外，还包括循环肿瘤 DNA 或 PSMA 表达量化的预测生物标志物。
– 卫生经济学和可及性：评估成本效益并解决广泛提供放射配体治疗所需的基础设施需求。

荟萃分析的局限性

局限性包括试验异质性（选择标准、对照组、使用的 PSMA 配体、给药方案）、随访时间的差异以及潜在的发表或报告偏倚。汇总的 OS 估计值未达到排除具有临床意义的生存获益的功效，且无法获得患者级别的数据来探索亚组或调整进展后治疗。

结论

Belabaci 等人（2025）汇总的随机证据表明，[177Lu]Lu-PSMA 在 mCRPC 中提供了显著的抗肿瘤活性，提高了 PSA 反应率和客观反应率，并降低了影像学进展的风险，且未增加高分级毒性。尽管在汇总分析中未证明明确的 OS 优势，但汇总的随机数据显示，某些情况下存在 OS 获益，支持 [177Lu]Lu-PSMA 作为 PSMA PET 阳性 mCRPC 的重要治疗选择。进一步的随机研究，更长时间的随访、标准化的选择标准以及测试早期使用和联合策略的试验将阐明其在治疗序列中的最佳位置。

资助和 clinicaltrials.gov

引用的荟萃分析：Belabaci Z, Sleiay M, Abdelshafi A, Otmani Z, Moubarak ES, Amer F. 镥-177 PSMA 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的安全性和有效性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析。Clin Genitourin Cancer. 2025 年 10 月；23(5):102398. doi: 10.1016/j.clgc.2025.102398.

要查看正在招募的随机试验和探索序贯和联合策略的 III 期研究，请在 ClinicalTrials.gov 上搜索“镥-177 PSMA”或“PSMA 放射配体治疗”。

参考文献

1. Belabaci Z, Sleiay M, Abdelshafi A, Otmani Z, Moubarak ES, Amer F. 镥-177 PSMA 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的安全性和有效性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析。Clin Genitourin Cancer. 2025 年 10 月；23(5):102398. doi: 10.1016/j.clgc.2025.102398. PMID: 40737767.

2. Sartor O, de Bono J, Chi KN, 等. 镥-177-PSMA-617 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。N Engl J Med. 2021;385(12):1091–1103. doi:10.1056/NEJMoa2107322.

3. Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, 等. [177Lu]Lu-PSMA-617 与卡巴他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的对比：一项随机、开放标签、II 期试验。Lancet Oncology. 2021;22(6):849–859. doi:10.1016/S1470-2045(21)00169-0.

4. U.S. Food and Drug Administration. FDA 批准 Pluvicto（镥-177 vipivotide tetraxetan）用于转移性去势抵抗性前列腺癌。2022 年 3 月 23 日。访问网址：https://www.fda.gov/（新闻稿）。

5. Hicks RJ, Hofman MS, 等. 实施 PSMA 靶向放射配体治疗转移性前列腺癌的实用指南：多学科考虑。（选定的社会声明和综述摘要）。Eur J Nucl Med Mol Imaging 和 SNMMI 指导文件，正在进行的文献。

（鼓励读者查阅原始研究和指南声明，了解详细的纳入标准、给药方案和试验特定结果。）