低剂量阿司匹林对PI3K通路改变的局部结直肠癌的影响：随机对照试验的新证据

亮点

– 每日低剂量阿司匹林（160毫克）显著降低携带PIK3CA热点突变（外显子9或20）的患者在3年内结直肠癌复发率。
– 阿司匹林对携带PI3K通路基因（PIK3CA、PIK3R1或PTEN）中其他中高影响体细胞变异的患者的疾病复发也有类似的益处。
– 无病生存率在使用阿司匹林的情况下数值上有所改善，尽管在某些亚组中并不总是具有统计学意义。
– 安全性分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林的严重不良事件发生率略有增加。

研究背景和疾病负担

结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。尽管手术和医疗治疗的进步提高了治疗效果，但初始治愈意图治疗后疾病的复发仍然是一个重大的临床挑战。阿司匹林长期以来因其对结直肠腺瘤和癌症的化学预防作用而受到认可，尤其是在因遗传或环境因素而处于高风险的人群中。此外，观察数据表明，阿司匹林可能改善已诊断为结直肠癌患者的无病生存期和总生存期，特别是在那些肿瘤携带磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）基因突变的患者中。PIK3CA基因编码PI3K通路的关键组成部分，该通路调节细胞生长、增殖和存活。PI3K通路中的体细胞激活突变有助于结直肠肿瘤的发生和发展。

然而，尽管有观察性证据的支持，但在携带PI3K通路改变的结直肠癌患者中评估阿司匹林对复发影响的随机对照试验数据一直缺乏。填补这一空白对于完善治疗建议并可能将阿司匹林作为针对分子亚群的辅助治疗至关重要。

研究设计

ALASCCA研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，纳入了局部结直肠癌（直肠癌I-III期，结肠癌II-III期）患者。符合条件的参与者是那些肿瘤表现出PI3K通路基因（PIK3CA、PIK3R1或PTEN）体细胞改变的患者。患者被分为两组：

– A组：携带预指定PIK3CA热点突变（外显子9或20）的患者。
– B组：携带PIK3CA、PIK3R1或PTEN其他中高影响体细胞变异的患者。

入组受试者按1:1随机分配接受每日160毫克阿司匹林或匹配的安慰剂，持续三年。主要终点集中在A组改变患者的结直肠癌复发情况，通过时间-事件分析进行评估。次要终点包括B组的复发情况、两组的无病生存期（DFS）和安全性评估。

关键发现

在2980名具有完整基因组数据的患者中，1103名（37.0%）表现出PI3K通路基因的改变。其中，515名患者具有A组改变，588名具有B组改变。共有314名具有A组突变的患者和312名具有B组突变的患者被随机分配到阿司匹林或安慰剂组。

– 在A组（PIK3CA外显子9或20突变）中，阿司匹林组3年累积复发率为7.7%，而安慰剂组为14.1%。这相当于危险比（HR）为0.49（95%置信区间[CI]，0.24至0.98；P=0.04），表明阿司匹林使复发的相对风险显著降低了近50%。

– 在B组中，阿司匹林组3年累积复发率为7.7%，安慰剂组为16.8%（HR，0.42；95% CI，0.21至0.83），表明益处相似。

– A组3年无病生存率为88.5%，安慰剂组为81.4%（HR，0.61；95% CI，0.34至1.08）。B组分别为89.1%和78.7%（HR，0.51；95% CI，0.29至0.88）。

– 严重不良事件（≥3级）在阿司匹林组报告更频繁（16.8%），安慰剂组为11.6%，提示需要关注阿司匹林相关的毒性。

总体而言，该试验提供了强有力的证据，表明低剂量阿司匹林显著降低了携带特定PI3K通路分子改变的结直肠癌患者的复发率，并暗示在多个体细胞突变亚群中具有广泛的益处。

专家评论

这项具有里程碑意义的随机对照试验补充了先前的观察性文献，明确了阿司匹林作为分子定义的结直肠癌亚群辅助治疗的明确益处。重点放在预指定的PIK3CA热点突变（外显子9和20）以及其他PI3K通路基因改变上，反映了精准肿瘤学时代，基于肿瘤基因组谱型可以进行针对性干预。

机制上，阿司匹林抑制环加氧酶酶并调节下游信号通路，可能特异性地减弱由PI3K突变放大致癌信号。这与转化数据一致，表明当阿司匹林抑制PI3K驱动的肿瘤增殖时，存在协同效应。

然而，严重的不良事件增加提醒临床医生在推荐阿司匹林前权衡风险，特别是出血或胃肠道并发症的风险。患者选择和监测仍然至关重要。虽然益处的幅度在临床上是有意义的，但更长时间的随访是可取的，以评估对总生存期的持续影响。

此外，该试验设计排除了没有PI3K改变的患者，因此将结果推广到更广泛的结直肠癌人群时需要谨慎。未来的研究可能会探索阿司匹林与化疗、免疫疗法或其他靶向药物联合使用的角色。

结论

ALASCCA试验提供了令人信服的证据，表明每日低剂量阿司匹林显著降低了携带PI3K通路改变，尤其是PIK3CA热点突变的结直肠癌患者的复发率。这代表了一种有前景且成本效益高的辅助治疗方法，具有明确的分子指征。将肿瘤基因组谱型整合到临床实践中以识别合适的患者对于实施阿司匹林治疗至关重要。

尽管不良事件增加，但总体获益-风险比支持考虑在携带PI3K改变的局部结直肠癌患者中个性化使用阿司匹林作为辅助治疗。继续研究应细化患者选择，优化剂量方案，并探讨与现有结直肠癌治疗方法的联合策略。

参考文献

Martling A, Hed Myrberg I, Nilbert M, Grönberg H, Granath F, Eklund M, Öresland T, Iversen LH, Haapamäki C, Janson M, Westberg K, Segelman J, Ersson U, Prytz M, Angenete E, Bergström R, Mayrhofer M, Glimelius B, Lindberg J; ALASCCA Study Group. 低剂量阿司匹林用于PI3K通路改变的局部结直肠癌. N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1051-1064. doi: 10.1056/NEJMoa2504650. PMID: 40961426.

Sultan AA, et al. 阿司匹林与结直肠癌生存：系统评价和荟萃分析. Eur J Cancer. 2023;164:149-160.

Liu L, et al. PIK3CA突变与结直肠癌诊断后的阿司匹林使用. J Natl Cancer Inst. 2019;111(11):1166-1173.