执行摘要和关键亮点
复发性多发性硬化症（RMS）的长期管理越来越多地倾向于早期使用高效疾病修正疗法（DMTs）。其中，通过抗 CD20 单克隆抗体进行 B 细胞耗竭已成为治疗的基石。ULTIMATE I 和 II 试验最近通过其开放标签扩展（OLE）提供了关键的五年数据，揭示了乌比妥昔单抗的长期疗效和安全性。这些发现强化了一种积极的治疗范式，表明持续的乌比妥昔单抗治疗可显著抑制炎症活动并带来实际的残疾改善。
五年分析的关键亮点包括：
1. 持续低复发率：连续接受乌比妥昔单抗治疗的参与者（UBL-UBL）在第 5 年的年化复发率（ARR）为 0.020，相当于每 50 患者年发生一次复发。
2. 转换后的快速改善：从特立氟胺转换为乌比妥昔单抗的患者（TER-UBL）在转换后的第一年内 ARR 下降 58.4%，此后继续下降。
3. 残疾益处：持续的乌比妥昔单抗治疗与显著降低的 24 周确认残疾进展（CDP24）风险和更高的 24 周确认残疾改善（CDI24）可能性相关，而那些开始使用特立氟胺的患者则不然。
4. 稳定的安全性：严重感染的发生率在五年内保持较低且稳定，尽管长期 B 细胞耗竭，但未出现新的安全信号。
多发性硬化症管理的发展趋势
多发性硬化症（MS）是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统疾病，其特征是炎症、脱髓鞘和轴突丧失。几十年来，标准治疗方案采用“逐步升级”方法，从中等效力的疗法开始，只有在出现突破性疾病时才升级为高效疗法。然而，新兴证据表明，这种延迟可能导致不可逆的神经损伤。
乌比妥昔单抗是一种新型的糖基工程抗 CD20 单克隆抗体，设计用于高效率地靶向和耗竭 B 细胞。通过去除抗体 Fc 区域的岩藻糖分子，乌比妥昔单抗增强了对效应细胞（如自然杀伤细胞）上 FcγRIIIa 受体的亲和力。这导致了强大的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），允许使用更低的剂量和更短的输注时间，与早期的抗 CD20 疗法相比。ULTIMATE I 和 II 研究旨在评估这些机制优势是否能转化为长期的临床优势。
研究架构：从关键试验到长期扩展
ULTIMATE I 和 II 是相同的 III 期、多中心、随机、双盲、活性对照研究。它们最初比较了乌比妥昔单抗（每 24 周 450 mg）与特立氟胺（每天 14 mg）在 96 周双盲期（DBP）的疗效和安全性。DBP 完成后，符合条件的参与者被邀请进入正在进行的开放标签扩展（OLE）研究。
在 OLE 中，最初在乌比妥昔单抗组的参与者继续接受治疗（UBL-UBL 队列），而最初在特立氟胺组的参与者转换为乌比妥昔单抗（TER-UBL 队列）。该扩展的主要目标是评估长期安全性和临床反应的持久性。当前分析的数据截止日期为 2024 年 1 月 1 日，代表原始乌比妥昔单抗组最多五年的累积随访。
临床疗效：持续抑制疾病活动
五年数据显示了疾病活动的显著和持续减少。对于 UBL-UBL 队列，ARR 在 DBP 结束时已经很低，随后继续下降。到第 3 年，ARR 为 0.053；到第 4 年，为 0.032；到第 5 年，达到令人瞩目的 0.020。这一趋势表明，长期 B 细胞耗竭可能在稳定疾病方面提供累积益处。
对于 TER-UBL 队列，“转换”数据有力地证明了乌比妥昔单抗的疗效。转换前，这些患者的特立氟胺 ARR 为 0.182。在转换为乌比妥昔单抗的第一年内，ARR 降至 0.076——下降了 58.4%（P < .001）。这种抑制在随后几年继续，到第 5 年达到 0.045。虽然 TER-UBL 队列取得了巨大改善，但仍未完全达到连续 UBL-UBL 组的超低 ARR 水平，突显了早期高效治疗的“先发优势”。
对残疾的影响：进展和改善
除了复发外，ULTIMATE OLE 数据还关注残疾指标，这些指标往往对患者的长期生活质量更有意义。研究使用了两个关键指标：24 周确认残疾进展（CDP）和 24 周确认残疾改善（CDI）。
到第 5 年，UBL-UBL 组在预防残疾恶化方面表现出明显优势。连续使用乌比妥昔单抗组的 CDP24 率为 8.0%，而 TER-UBL 组为 14.3%（P = .01）。这表明，特立氟胺组在获得高效治疗的两年延迟导致了更高的残疾累积负担，即使在转换为乌比妥昔单抗后也未能完全赶上。
此外，乌比妥昔单抗似乎促进了某些患者的神经恢复。CDI24 率——代表扩展残疾状态量表（EDSS）评分的持续改善——为 UBL-UBL 队列的 17.0%，而 TER-UBL 队列为 12.2%（P = .02）。这些数据进一步支持了高效 DMT 不仅可以防止损害，还可以通过减少炎症“噪音”为神经系统提供功能改善的机会。
安全性和耐受性：五年视角
长期 B 细胞耗竭的安全性是一个重要问题，特别是关于感染风险和免疫球蛋白水平的变化。五年 OLE 数据与 2 年关键试验建立的安全性特征一致。
排除 COVID-19 事件外，严重感染的暴露调整发病率（EAIR）为 UBL-UBL 组每 100 名参与者年 2.10 次，TER-UBL 组为 2.58 次。重要的是，研究监测了血清免疫球蛋白 G（IgG）和 IgM 水平。虽然抗 CD20 疗法预期会导致平均免疫球蛋白水平下降，但本研究中的水平平均仍高于正常下限（LLN）。此外，研究人员发现低免疫球蛋白水平与研究期间严重感染率之间没有显著相关性。
不良事件通常是可以管理的，输液相关反应是最常见的，主要发生在第一次输液时。长期耐受性表明，乌比妥昔单抗是 RMS 人群慢性管理的可行选择。
专家评论：早期高效治疗的临床依据
ULTIMATE OLE 结果为“翻转金字塔”的 MS 治疗论点增添了重要分量。传统上，医生会在治疗失败后才升级到乌比妥昔单抗等药物。然而，UBL-UBL 组和 TER-UBL 组在 CDP24 上的差异——尽管两组最终都使用了同一种强效药物——表明在疾病早期有一个关键的治疗窗口。
从机制角度来看，乌比妥昔单抗的糖基工程允许在较低的蛋白质剂量下有效耗竭 B 细胞，这可能有助于其有利的输液特征。临床上，0.020 的 ARR 是抗 CD20 疗法长期扩展研究中报告的最低值之一，表明乌比妥昔单抗在维持“无疾病活动证据”（NEDA）状态方面非常有效。
然而，医生必须对长期免疫监测保持警惕。虽然五年数据令人放心，但 MS 社区继续监测罕见机会性感染以及长期 B 细胞耗竭对疫苗效力的影响。该队列中免疫球蛋白水平的稳定性是一个积极信号，但个体化监测仍然是护理的金标准。
结论：重申乌比妥昔单抗的作用
ULTIMATE I 和 II OLE 的五年结果显示，乌比妥昔单抗是复发性多发性硬化症患者的一种强大且有效的长期治疗选择。通过维持极低的复发率并显著降低残疾进展的风险，乌比妥昔单抗满足了现代 MS 治疗的主要目标。数据特别强调了早期启动的重要性，因为从试验一开始就使用乌比妥昔单抗的患者比后来转换的患者表现更好。随着 MS 治疗领域的不断发展，这些长期数据为医生和患者提供了关于高效干预所需的信心。
资金和试验注册
ULTIMATE I 和 II 研究及其后续开放标签扩展由 TG Therapeutics, Inc. 赞助。
试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04130997。
参考文献
1. Cree BAC, Fox E, Hartung HP, et al. 乌比妥昔单抗治疗多发性硬化症五年结果：ULTIMATE I 和 II 开放标签扩展研究. JAMA Neurol. 2026 Feb 16:e260007. doi: 10.1001/jamaneurol.2026.0007.
2. Hauser SL, Musch B, Meyer-Gersepach C, et al. 奥克利珠单抗治疗复发性多发性硬化症的长期安全性和有效性：OPERA 开放标签扩展 10 年结果. 2023 年 ECTRIMS 大会报告。
3. Steinman L, Fox E, Hartung HP, et al. 乌比妥昔单抗与特立氟胺在复发性多发性硬化症中的对比. N Engl J Med. 2022;387(8):704-714. doi:10.1056/NEJMoa2201983.