亮点
- 卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GP）化疗显著延长了5年总生存率（OS），从单独化疗的24.2%提高到37.8%。
- 调整后的分析显示，接受PD-1抑制剂联合治疗的患者死亡风险降低了35%（HR，0.65）。
- 血浆EBV DNA的快速清除成为免疫治疗组长期生存的有力预测因子。
- CAPTAIN-1st提供了首个随机、双盲、5年的证据，证实了一线化免联合治疗在复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）中的持久益处。
背景
鼻咽癌（NPC）是一种独特的头颈部恶性肿瘤，在中国南方、东南亚和北非地区高发。这些流行地区的大多数病例与EB病毒感染有关。几十年来，复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的标准一线治疗是吉西他滨联合顺铂（GP）化疗。虽然初始反应率较高，但长期生存仍然较差，5年总生存率通常低于20%。
免疫检查点抑制剂，特别是针对程序性细胞死亡1（PD-1）通路的药物，彻底改变了治疗格局。早期试验和随后的III期研究，如JUPITER-02和RATIONALE-309，表明在GP化疗中加入PD-1抑制剂显著改善了无进展生存期（PFS）。然而，直到CAPTAIN-1st试验的长期随访，才在随机对照设置中明确证明了5年总生存率的显著和持久改善。
主要内容
CAPTAIN-1st试验：研究设计和基线特征
CAPTAIN-1st试验是一项在中国28家医院进行的多中心、随机、双盲、III期临床试验。该研究纳入了263名未经治疗的RM-NPC患者。参与者以1:1的比例随机分配接受卡瑞利珠单抗（200 mg）或安慰剂，联合吉西他滨（1000 mg/m²）和顺铂（80 mg/m²）。这种组合治疗持续4至6个周期，随后进行长达2年或直至疾病进展或不可接受的毒性为止的维持治疗，使用卡瑞利珠单抗或安慰剂。
基线时，两组在性别、ECOG表现状态和疾病负担方面均衡。然而，注意到年龄有轻微不平衡（平均年龄49岁），这在预先指定的次要分析中得到了考虑。主要终点是由独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS），之前已有利于卡瑞利珠单抗组。最近在《JAMA Oncology》（2026年）报告的5年OS数据代表了验证该方案治愈潜力的关键次要终点。
五年总生存结果
中位随访时间超过63个月，CAPTAIN-1st试验提供了迄今为止PD-1抑制剂在RM-NPC中最成熟的数据。结果具有临床意义：
- 中位总生存期：卡瑞利珠单抗组患者的中位OS为34.5个月（95% CI，29.4-45.7），而安慰剂组为26.6个月（95% CI，19.8-33.5）。
- 危险比（HR）：未调整的死亡HR为0.74（95% CI，0.55-0.99）。调整基线年龄不平衡后，HR提高到0.65（95% CI，0.48-0.89；P = 0.01），表明死亡风险显著降低。
- 5年生存里程碑：卡瑞利珠单抗组的5年OS率为37.8%，而安慰剂组为24.2%。这一13.6%的绝对差异强调了成功免疫治疗的“曲线尾部”效应，即部分患者实现长期生存。
亚组一致性和生物标志物见解
OS获益在各种亚组中总体上是一致的，包括基于PD-L1表达水平的亚组。这表明在鼻咽癌中，PD-L1可能不是选择患者的最佳单一生物标志物，可能是因为无论PD-L1评分如何，鼻咽癌微环境都高度炎症化。
CAPTAIN-1st的二次分析的一个突出发现是EBV DNA动态变化的作用。在卡瑞利珠单抗组中，治疗初期达到血浆EBV DNA快速清除（定义为治疗前几个周期内检测不到）的患者死亡风险显著降低（HR，0.32；95% CI，0.18-0.58；P < 0.001）。这确认了EBV DNA作为监测治疗反应和预测RM-NPC长期预后的关键液体活检工具。
安全性和维持治疗
长期安全性数据与初步报告一致。卡瑞利珠单抗的添加在5年随访期间没有引入新的安全性信号。免疫相关不良事件（irAEs），如反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP），常见但通常可管理，并未导致治疗相关死亡的显著增加。为期2年的维持治疗似乎足以在长期生存者亚组中诱导持久反应。
专家评论
CAPTAIN-1st的5年分析是鼻咽癌领域的里程碑成就。尽管JUPITER-02（特瑞普利单抗）和RATIONALE-309（替雷利珠单抗）等早期试验为化免联合治疗奠定了基础，但CAPTAIN-1st数据的成熟度提供了临床医生所寻求的决定性证据。
一个讨论的重点是年龄调整的HR。虽然原始P值为0.047，但年龄调整后的HR 0.65更准确地反映了药物的有效性，尤其是考虑到年轻年龄通常是鼻咽癌的有利预后因素。5年OS的13.6%绝对改善是实质性的，有效地将RM-NPC从一种5年预后非常悲观的疾病转变为近40%的患者在接受一线免疫治疗后能存活超过五年的疾病。
关于EBV DNA清除的发现尤其重要。对于临床医生来说，这表明监测EBV DNA水平不仅是衡量肿瘤负荷的手段，而且是识别可能成为“长期生存者”的患者的工具。未来的研究可能会探讨是否可以在快速清除者中减少治疗强度，或在持续DNA阳性者中加强治疗。
研究的一个局限性是其地理重点集中在中国。尽管这适用于这种疾病的流行性质，但在非流行人群（如EBV阴性鼻咽癌）中的真实世界证据将是有益的。此外，一线卡瑞利珠单抗进展后的后续治疗作用仍然是一个活跃的研究课题，因为它可能影响最终的OS结果。
结论
CAPTAIN-1st试验的5年二次分析巩固了卡瑞利珠单抗联合GP化疗作为RM-NPC的一线标准治疗。总生存期的统计学显著且临床意义重大的改善——肿瘤学的金标准——提供了高级别证据，支持广泛采用这一方案。展望未来，将液体活检（EBV DNA）整合到临床决策中以及探索下一代免疫疗法，将继续改善这种具有挑战性疾病的患者的预后。
参考文献
- 黄燕等. 卡瑞利珠单抗联合化疗在复发或转移性鼻咽癌中的5年结局：CAPTAIN-1st随机临床试验的二次分析. JAMA肿瘤学. 2026年3月1日；12(3):295-302. PMID: 41609753.
- 杨勇等. 卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂对比安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌的一线治疗（CAPTAIN-1st）：一项多中心、随机、双盲、III期试验. 兰克肿瘤学. 2021;22(8):1162-1174. PMID: 34175080.
- 麦海强等. 特瑞普利单抗联合化疗作为转移性鼻咽癌二线或更晚治疗的患者（JUPITER-02）：一项随机、双盲、III期试验. 自然医学. 2021;27(9):1536-1543. PMID: 34385734.