亮点
- 作为自发性细菌性腹膜炎（Spontaneous Bacterial Peritonitis, SBP）的一级预防药物，利福昔明未能改善伴有低蛋白腹水的严重肝硬化患者的12个月生存率或减少肝相关并发症。
- 利福昔明的依从性与减少肝相关并发症有关，这表明治疗依从性的重要性。
- 在12个月内未发现利福昔明有显著的安全问题。
- 这项试验挑战了在该患者群体中常规使用利福昔明进行一级SBP预防的做法，强调需要进一步研究和依从性监测。
研究背景
自发性细菌性腹膜炎（SBP）仍然是肝硬化和腹水患者中一种严重且可能致命的感染，尤其是在那些以晚期腹水和低腹水蛋白水平为特征的严重疾病患者中。当前指南建议使用氟喹诺酮类抗生素诺氟沙星进行SBP的二级预防，但一级预防的证据有限。此外，氟喹诺酮类抗生素的使用引发了对耐药性的担忧。利福昔明是一种吸收不良、广谱抗生素，系统吸收少，因其良好的安全性特征和较低的耐药性风险而广泛用于肝性脑病。鉴于这一高危群体对有效、安全预防疗法的需求，利福昔明作为严重肝硬化患者SBP一级预防的作用值得严格研究。
研究设计
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验在法国17个中心进行。符合条件的患者包括患有2级或3级腹水且腹水蛋白水平低于15 g/L的严重肝硬化患者，这些条件使他们处于SBP的高风险中。参与者按1:1的比例随机分配接受利福昔明550 mg每日两次或安慰剂治疗12个月。主要终点是12个月总生存率。次要终点包括3个月和6个月的生存率、肝相关并发症（SBP、肝性脑病、胃肠道出血、肝肾综合征）的发生率以及治疗安全性。
关键发现
在1957名筛查患者中，159名被随机分组，152名纳入改良意向治疗分析（80名安慰剂组，72名利福昔明组）。12个月的生存率分别为68.1%（安慰剂组）和56.6%（利福昔明组），差异无统计学意义（p=0.74）。同样，在3个月和6个月的生存率以及SBP或其他肝相关并发症的发生率方面也未观察到显著差异。
在127名依从治疗的患者中进行的符合方案分析显示，利福昔明组12个月内肝相关事件的累积发生率显著较低。这一发现表明，治疗依从性可能对结果产生重要影响。
利福昔明耐受性良好，研究期间未记录到明显的安全问题，这进一步证实了其已知的安全性特征。
专家评论
这项方法严谨的大规模试验提供了关于利福昔明在SBP一级预防中作用的宝贵证据。尽管利福昔明具有药理学优势，并在肝性脑病中表现出明确的疗效，但它并未在研究人群中转化为生存率的提高或并发症的减少。该研究突显了SBP一级预防的复杂性和仅靠抗生素策略难以改变严重肝硬化的自然病程。
依从性良好的患者中观察到的益处表明，最佳依从性可能会带来一些临床优势。然而，由于肝性脑病相关的认知障碍和多药治疗等因素，这一患者群体中的依从性挑战很常见。
局限性包括相对于筛查患者而言随机队列相对较小，以及各中心腹水管理实践的潜在差异。此外，缺乏与诺氟沙星的直接比较留下了相对疗效未解的问题。需要更多的研究来探索联合或多种模式的方法，并优化患者选择以进行预防。
结论
这项试验表明，利福昔明作为严重肝硬化伴低蛋白腹水患者SBP一级预防药物时，并不能改善12个月的生存率或减少关键并发症。然而，提高对利福昔明治疗的依从性有助于减少肝相关并发症。这些发现表明，目前利福昔明不应替代现有的标准预防策略。临床医生应强调治疗依从性，并在管理这些高危患者时考虑更广泛的临床背景。
需要进一步的研究来探索SBP预防的替代方法、优化抗生素管理策略以及提高严重肝硬化患者的依从性。
资金来源和临床试验注册
这项由研究者发起的试验由法国学术中心进行，并得到相关机构资金的支持。该临床试验在ClinicalTrials.gov上注册，标识符为NCT03069131。
参考文献
Thévenot T, Elkrief L, Bureau C, 等. 利福昔明对伴有腹水的严重肝硬化患者的影响：一项随机双盲安慰剂对照试验。J Hepatol. 2025年7月11日；S0168-8278(25)02318-9。doi: 10.1016/j.jhep.2025.06.019。Epub提前出版。PMID: 40653111。
欧洲肝脏研究协会（EASL）关于失代偿期肝硬化的临床实践指南。J Hepatol. 2018；69(2):406-460。
Ventura-Cots M, 等. 预防自发性细菌性腹膜炎的抗生素预防策略：综述。Liver Int. 2022；42(6):1223-1235。