脂蛋白(a)作为非冠状动脉粥样硬化性疾病进展的预后指标：来自英国生物银行的见解

亮点

这项大规模的英国生物银行分析确定高脂蛋白(a) (Lp(a)) 浓度是新发非冠状动脉粥样硬化性血管疾病（包括外周动脉疾病 (PAD) 和颈动脉狭窄）及其后续并发症的重要风险标志。高水平的 Lp(a) 与主要不良肢体事件的风险增加有关，并表明可能在传统血脂测量之外指导风险分层。

研究背景和疾病负担

尽管广泛实施了降胆固醇疗法和生活方式干预，但动脉粥样硬化性血管疾病仍然是全球致病率和死亡率的主要原因。虽然冠状动脉疾病一直是主要关注点，但外周动脉和颈动脉等非冠状动脉血管床也对心血管和肢体不良事件贡献巨大。外周动脉疾病 (PAD) 影响全球数百万人，与肢体缺血和截肢的风险相关；而颈动脉狭窄则增加了缺血性中风的风险。

尽管进行了积极管理，这些并发症的显著残余风险仍然存在，这促使研究人员寻找可能更精确预测动脉粥样硬化性疾病进展的新生物标志物。脂蛋白(a) 是一种遗传决定的脂蛋白变体，结构上类似于低密度脂蛋白 (LDL)，但含有载脂蛋白(a)。高水平的 Lp(a) 涉及促动脉粥样硬化、促血栓形成和促炎途径，可能加速动脉疾病的进展，超出 LDL 胆固醇的影响。

研究设计

本研究利用了英国生物银行 460,544 名参与者的数据，这是一个主要由欧洲血统组成的大型前瞻性队列。基线时测量了血浆 Lp(a) 浓度。参与者随访中位时间为 13.6 年，以评估新发非冠状动脉粥样硬化性疾病及其进展为主要并发症的情况。

研究者使用 Cox 比例风险回归模型评估了 Lp(a) 水平（每增加 75 nmol/L）与首次发生外周动脉疾病 (PAD) 和颈动脉狭窄的关系。对于基线时已有疾病的研究对象，还考察了 PAD 进展为主要不良肢体事件和颈动脉狭窄进展为缺血性中风的风险。

多变量模型中控制了年龄、性别、吸烟状况、糖尿病和基线人口统计学特征等协变量。大样本量和长时间随访提供了高统计功效和精度。

主要发现

该队列的中位年龄为 58 岁，略多于一半为男性，大多数参与者为欧洲血统。糖尿病患病率为 5.5%，约 10.5% 的人在入组时为当前吸烟者。

随访期间，1.4% (6,347 人) 发生新发 PAD，0.43% (1,972 人) 发生颈动脉狭窄。在基线时已有 PAD 和颈动脉狭窄的患者中，分别有 2.7% 和 1.9% 进展为主要不良肢体事件和中风。

Lp(a) 中位浓度在疾病进展谱中明显较高：无血管疾病者为 19.5 nmol/L；新发 PAD 患者为 25.3 nmol/L；PAD 患者进展为肢体事件者为 33.3 nmol/L；新发颈动脉狭窄者为 29.5 nmol/L；颈动脉狭窄进展为缺血性中风者为 37.8 nmol/L。

风险估计显示，Lp(a) 每增加 75 nmol/L，新发 PAD 风险增加 18% (HR 1.18, 95% CI 1.15–1.20, P<0.0001)，新发颈动脉狭窄风险增加 17% (HR 1.17, 95% CI 1.13–1.20, P<0.0001)。对于已有 PAD 的患者，高水平的 Lp(a) 使主要不良肢体事件的风险增加 57% (HR 1.57, 95% CI 1.14–2.16, P=0.006)。对于颈动脉狭窄患者，观察到缺血性中风的风险增加 40%，但未达到统计显著性 (HR 1.40, 95% CI 0.81–2.40, P=0.228)。

这些在非冠状动脉部位的一致关联强调了 Lp(a) 作为独立预后生物标志物的潜力，特别是在传统风险因素之外的 PAD 及其致残并发症方面。

专家评论

这些发现与新兴数据一致，将高水平的 Lp(a) 定位为遗传驱动的动脉粥样硬化和血栓形成的因果因素。这项研究的优势在于其规模、前瞻性设计以及将 Lp(a) 与新发疾病和临床有意义的终点（如主要肢体事件）联系起来的能力。

然而，参与者主要为欧洲血统，这可能限制了其直接推广到更多样化的人群，这些人群中的 Lp(a) 浓度和心血管风险特征不同。此外，尽管颈动脉狭窄进展为缺血性中风的关联方向一致，但未达到统计显著性，这表明需要针对脑血管结局进行研究。

从机制上看，Lp(a) 通过脂质积累介导动脉粥样硬化的发生，并通过其载脂蛋白(a) 成分与纤溶酶原的同源性促进促炎和促血栓状态，可能损害纤维蛋白溶解。这些综合效应可能合理地推动非冠状动脉粥样硬化的发生和发展。

临床指南越来越认识到 Lp(a) 检测的重要性，特别是对于早发或不明原因的动脉粥样硬化性疾病患者。然而，针对 Lp(a) 的干预措施的证据仍然有限，新型药物正在研发中。Lp(a) 水平在 PAD 和颈动脉疾病中分层风险的能力可以为这些新兴疗法的患者选择提供信息。

结论

这项广泛的研究提供了强有力的证据，证明高水平的脂蛋白(a) 浓度独立地与新发非冠状动脉粥样硬化性血管疾病及其进展为主要并发症（如肢体事件和中风）的风险增加有关。Lp(a) 检测可能在传统血脂谱之外改善 PAD 和颈动脉狭窄的风险分层，识别可能受益于更积极监测或新兴靶向治疗的高风险患者。

未来的研究应评估随机试验中的 Lp(a) 降低干预措施，并探索多样化人群以增强这些发现的普遍性和临床应用。将 Lp(a) 整合到常规临床风险评估中可能是个性化预防非冠状动脉粥样硬化性疾病及其毁灭性后果的关键进展。

参考文献

Bellomo TR, Bramel EE, Lee J, Urbut S, Flores A, Yu Z, Koyama S, Truong B, Haidermota S, Eagleton MJ, Natarajan P, Patel AP. Evaluation of Lipoprotein(a) as a Prognostic Marker of Extracoronary Atherosclerotic Vascular Disease Progression. Circulation. 2025 Sep 2;152(9):585-598. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073579. Epub 2025 Jul 28. PMID: 40718930; PMCID: PMC12313207.