亮点
- 基线NT-proBNP（≥125 pg/mL）和随时间上升的水平是2型糖尿病（T2D）和肥胖患者HFpEF和HFrEF风险的强大预测因子。
- 强化生活方式干预（ILI）显著降低了基线NT-proBNP升高的患者发生射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的风险。
- ILI对HFpEF预防的益处也集中在那些在一年内保持稳定或下降的NT-proBNP水平的个体中。
- 无论生物标志物状态如何，ILI对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）风险没有显著影响。
引言：糖尿病中的心力衰竭流行病
2型糖尿病（T2D）是心力衰竭（HF）的一个公认驱动因素，心力衰竭通常分为两种主要表型：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。在T2D患者中，HFpEF尤为普遍，通常由肥胖、系统性炎症和代谢紊乱的组合驱动。尽管已知体重与心脏压力之间存在关联，但Look AHEAD（糖尿病健康行动）试验的初步发现显示，旨在减肥的强化生活方式干预（ILI）并未显著减少研究总体人群的主要不良心血管事件（MACE）的发生率。
然而，T2D人群中心血管风险的异质性表明，某些亚组可能从生活方式改变中获得实质性益处。N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）作为一种心肌壁应力的标志物，已成为风险分层的关键工具。这项Look AHEAD试验的辅助研究最近发表在《JACC：心力衰竭》上，探讨了NT-proBNP是否不仅作为预后标志物，还可以作为处方标志物——识别最有可能通过强化生活方式干预来预防特定心力衰竭亚型的人群。
研究设计和方法
研究人员对Look AHEAD试验进行了事后辅助研究，涉及3,959名患有T2D和超重或肥胖的成年人。队列被随机分为两组：强化生活方式干预组（ILI），该组侧重于热量限制和增加体力活动；以及糖尿病支持和教育组（DSE），作为对照组。
主要目标是评估NT-proBNP——基线时及其在一年内的纵向变化——与随后HFpEF（LVEF ≥50%）和HFrEF（LVEF <50%）风险的关系。研究人员使用125 pg/mL的临床阈值来定义“升高”的NT-proBNP水平。调整后的Cox比例风险模型用于确定这些生物标志物谱与HF结果之间的关系，并特别关注乘法交互作用测试以识别ILI的异质性治疗效果。
关键发现：NT-proBNP作为预测因子和修饰因子
NT-proBNP的预后价值
研究证实，NT-proBNP是一个强大的预后工具。基线NT-proBNP（≥125 pg/mL）升高的参与者发展为HFpEF和HFrEF的风险显著更高。此外，生物标志物的轨迹也很重要；那些在研究第一年内NT-proBNP水平上升的参与者，其两种心力衰竭亚型的风险明显高于水平保持稳定或下降的参与者。
ILI与HFpEF风险的相互作用
最显著的发现是基于基线生物标志物状态的生活方式干预的差异影响。在基线NT-proBNP升高的参与者中，ILI与DSE组相比，HFpEF风险降低53%（HR: 0.47；95% CI: 0.24-0.90）。相反，在基线NT-proBNP未升高的参与者中，ILI并未显著降低HFpEF风险，且点估计实际上倾向于更高的风险（HR: 1.65；95% CI: 0.93-2.91）。交互作用的P值高度显著，为0.003。
纵向变化与干预效果
研究还考察了一年内的NT-proBNP变化如何影响干预的成功。对于在一年内实现稳定或下降的NT-proBNP水平的参与者，ILI与HFpEF风险显著降低相关（HR: 0.58；95% CI: 0.34-0.99）。相比之下，尽管处于干预或对照组，NT-proBNP水平上升的参与者在HFpEF预防方面并未从ILI中受益（P值为0.01）。
HFrEF的分歧
有趣的是，无论在任何NT-proBNP类别中，ILI均未显著改变HFrEF的风险。这表明，T2D中的HFrEF病理生理学——通常与缺血事件或特定遗传倾向有关——可能对减肥驱动的生活方式改变不如HFpEF敏感，后者通常由血流动力学和炎症驱动。
专家评论：机制见解和临床合理性
这些发现提供了令人信服的生物学叙事。在肥胖和T2D背景下，HFpEF经常表现为心包脂肪积累、系统性炎症和血浆容量增加，所有这些都导致心室充盈压升高。强化生活方式干预通过减重和改善代谢健康直接解决这些驱动因素。通过减少内脏脂肪和改善胰岛素敏感性，ILI可能降低NT-proBNP反映的慢性壁应力。
只有基线NT-proBNP升高的患者受益的事实表明了一个“最佳干预点”。基线NT-proBNP非常低的患者可能因HFpEF的基线风险较低而使ILI的增量益处在统计上无法检测到，或者他们的风险可能是由非体重相关因素驱动的。对于生物标志物升高的患者，干预措施作为一种靶向疗法来缓解已经活跃的病理过程。
临床意义：迈向精准预防
这些结果对T2D患者的管理具有重要意义。与其采用“一刀切”的生活方式咨询方法，临床医生可以使用NT-proBNP来识别最有可能从强化减重计划中获得实际临床益处的高危个体。这可以提高此类项目的成本效益，并为患者提供一个具体的生物标志物目标，激励他们努力。
在SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的时代——这两种药物都能降低HF风险——生活方式的作用仍然是基础性的。这项研究表明，NT-proBNP可以帮助将生活方式干预整合到糖尿病心肌病的全面个性化预防策略中。
总结与结论
Look AHEAD心脏生物标志物辅助研究提供了关键证据，证明NT-proBNP在T2D和肥胖的背景下既是预后生物标志物也是处方生物标志物。虽然升高的和上升的NT-proBNP水平预示着所有心力衰竭亚型的风险增加，但强化生活方式干预的预防能力似乎特别针对已有心肌应激的HFpEF患者。这些发现支持在临床实践中常规使用心脏生物标志物来细化风险评估并指导生活方式干预的强度。
资金来源和ClinicalTrials.gov
Look AHEAD试验由美国国立卫生研究院（NIH）和其他联邦机构资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT00017953。
参考文献
Chunawala Z, Patel KV, Garcia KR, 等. 心脏生物标志物、强化生活方式干预和糖尿病心力衰竭亚型：Look AHEAD心脏生物标志物辅助研究. JACC Heart Fail. 2025年11月6日:102726. doi: 10.1016/j.jchf.2025.102726. PMID: 41204924。