研究亮点
边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病病理学改变（limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy neuropathologic change，LATE-NC）在衰老脑中常可见，并与认知下降独立相关。这项基于巴西大型、种族与社会经济背景高度异质的尸检队列研究证实，LATE-NC常与海马硬化、阿尔茨海默病神经病理学改变（Alzheimer disease neuropathologic change，ADNC）以及路易小体病理（Lewy body pathology，LBP）并存。调整后分析显示，LATE-NC进展至更高级别与更差的认知表现存在稳健关联，其效应量可与中度/重度阿尔茨海默病神经病理改变相当。
研究背景
老年人的认知障碍和痴呆往往涉及相互重叠的神经病理学改变。边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病病理学改变（LATE-NC）已被认为是认知下降的重要但常被低估的因素，其特点不同于经典阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和路易体病。LATE-NC以TDP-43蛋白在边缘系统脑区，尤其是海马和杏仁核中的神经元包涵体为特征。迄今为止，LATE-NC的临床与病理学特征主要见于来自高收入国家、种族较为同质的队列，对其在更具多样性人群中的患病情况及影响仍缺乏认识。弥补这一知识空白至关重要，因为种族与社会经济因素可能影响神经病理改变的发生以及认知储备/耐受能力。
研究设计
这项横断面尸检研究使用了巴西圣保罗大学老龄化研究生物样本库（Biobank for Aging Studies, University of São Paulo）的数据，涵盖2004年至2024年间完成的尸检。纳入标准为年龄≥18岁的成年人，并且需有熟悉死者认知状况的知情人可提供信息。研究人群具有显著的种族多样性（白人62.2%，黑人35.4%），并覆盖不同社会经济层次。
神经病理学评估遵循标准化国际方案，用于分期LATE-NC并识别共存病变，包括通过Braak神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）分期量化的阿尔茨海默病神经病理学改变（ADNC）、路易小体病理（LBP）、海马硬化、腔隙性梗死、小血管病变以及脑淀粉样血管病。研究采用知情人访谈获取生前临床痴呆严重程度，并使用临床痴呆评定量表总和（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes，CDR-SOB）作为认知能力的替代指标。
统计分析采用Logistic回归检验LATE-NC与各类神经病理改变之间的关系，并使用线性回归模型，在校正年龄、性别、种族背景、受教育程度、临床变量及其他神经病理改变后，评估LATE-NC与认知障碍之间的关联。
主要发现
研究队列共纳入1,860例参与者，平均年龄为72.6岁（标准差14.2），性别分布均衡（女性49.1%），且种族构成多样。LATE-NC见于7.4%的病例，其中1期占3.0%，2期占4.0%，3期占0.4%。
进展期LATE-NC（2–3期）与海马硬化（比值比[OR] 14.95，95%置信区间[CI] 7.42–30.27；p < 0.001）、提示AD神经病理改变的较高Braak NFT分期（OR 2.23，95% CI 1.32–3.83；p = 0.003）以及路易小体病理（OR 1.89，95% CI 1.02–3.37；p = 0.036）存在显著相关性。即使在控制混杂因素后，这些关联仍然存在。
在认知方面，LATE-NC可独立预测更严重的认知损害，临床痴呆评定量表总和评分增加4.06分（95% CI 2.95–5.18；p < 0.001）。这一效应量与中度/重度AD神经病理改变相当（β = 3.78；95% CI 3.14–4.42；p < 0.001）。这些结果表明，LATE-NC是种族与社会经济背景多样人群中认知下降的重要贡献因素。
专家点评
这项研究显著拓展了对LATE-NC的认识，尤其是在高度筛选或同质化队列之外的证据，证实该病理在来自发展中国家的中老年成人中同样存在并具有影响。LATE-NC与海马硬化之间的紧密联系，与既往提示二者在机制上相互作用、共同促成边缘系统神经退行性变的研究相一致。此外，LATE-NC与阿尔茨海默病及路易小体病理共存，也提示老龄脑神经退行性疾病病因学的复杂性。
值得强调的是，LATE-NC相关认知损害的幅度可与已明确的阿尔茨海默病神经病理改变相匹敌，这突出了该病理在痴呆诊断与管理中的临床意义。临床医生在评估认知障碍时，应将LATE作为鉴别诊断或共病理性改变加以考虑，尤其是在经典AD生物标志物与临床进展不一致时。
本研究的局限性包括：横断面尸检设计无法进行因果推断，也限制了对神经病理进展时间顺序的解析。LATE-NC 3期病例数相对较少，导致部分估计值的置信区间较宽，因此结果需谨慎解读，并有待进一步复制验证。尽管如此，本研究为未来在多样化人群中开展纵向研究和生物标志物研究奠定了基础。
结论
这项来自巴西的人群尸检研究强调，LATE-NC是多民族、社会经济差异较大队列中普遍存在且具有重要临床意义的认知老化相关神经病理学因素。研究结果支持在全球范围内的神经退行性痴呆研究和临床诊断中纳入LATE-NC评估。未来仍需进一步探讨其潜在机制、纵向演变轨迹以及针对TDP-43蛋白病的潜在治疗干预。
资金支持与ClinicalTrials.gov
本研究由巴西圣保罗大学老龄化研究生物样本库提供支持。原始发表未报告资金来源细节及临床试验注册信息。
参考文献
Matos Silva C et al. Association of LATE-NC With Neuropathologic Lesions and Cognitive Abilities: A Population-Based Autopsy Study. Neurology. 2026 Nov 5;107(11):e218694. PMID: 42987245.
Nelson PT, et al. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain. 2019;142(6):1503-1527.
Josephs KA, et al. TDP-43 and Alzheimer’s disease neuropathologic change in aging and Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2017;134(3):383-404.
