背景和疾病负担
慢性肾功能衰竭需要血液透析是全球重要的健康负担，心血管发病率和死亡率显著增加。心血管疾病（CVD）仍然是慢性血液透析患者的主要死因，约占死亡人数的40-50%。尽管存在这种高风险，但在这个人群中有效改善心血管预后的药物策略仍难以捉摸。盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），如螺内酯，在没有肾功能衰竭的心力衰竭人群中显示出心血管益处，具有抗纤维化、抗炎和血流动力学效应。然而，由于对高钾血症的担忧和缺乏强有力的临床试验数据，它们在透析环境中的有效性和安全性尚未得到明确证实。ALCHEMIST试验特别设计用于探讨螺内酯是否能减少高心血管风险的血液透析患者的不良心血管事件，以解决这一关键未满足的治疗需求。
研究设计
ALCHEMIST是一项由研究者发起的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的试验，在法国、比利时和摩纳哥的64个中心进行。该试验招募了年龄18岁及以上的成年患者，这些患者正在进行慢性血液透析，并且至少有一种心血管合并症或危险因素。研究开始时有一个4周的导入期，期间参与者接受开放标签的螺内酯25 mg隔日一次，以评估耐受性。随后，患者按1:1的比例随机分配至口服螺内酯逐渐增加至每日25 mg或安慰剂组。随机分组由计算机生成，并按中心分层，区块大小为4或6，确保分配隐藏和双盲。
主要终点是首次发生主要不良心血管事件（MACE）的时间，定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、卒中或因心力衰竭住院。分析遵循意向治疗原则。此外，研究人员还进行了更新的荟萃分析，纳入了评估MRAs在血液透析患者中的双盲随机对照试验（RCTs），包括ALCHEMIST的数据。
关键发现
从2013年6月到2020年11月，共筛选了1442名患者；823名被纳入，794名进入导入期。最终，644名患者被随机分配：320名接受螺内酯，324名接受安慰剂。队列中男性占多数（69%），女性占31%。中位随访时间为32.6个月（IQR 17.3-48.4），尽管试验因赞助资金终止而提前停止。
主要终点结果：
– 接受螺内酯治疗的78名患者（24%）和接受安慰剂治疗的79名患者（24%）发生了主要MACE。
– 每100患者年的事件率几乎相同：螺内酯组为10.66（95% CI 8.54-13.31），安慰剂组为10.70（8.59-13.35）。
– 风险比（HR）为1.00（95% CI 0.73-1.36；p=0.98），表明无风险差异。
安全性发现：
– 高钾血症（血清钾 >6 mmol/L）在螺内酯组报告率为42%，安慰剂组为41%（HR 1.12；95% CI 0.88-1.43），表明螺内酯引起的显著增加不明显。
荟萃分析结果：
– 汇总分析未显示MRAs在血液透析人群中减少全因或心血管死亡率或非致命性心血管事件。
– 与对照组相比，接受MRA治疗的患者高钾血症事件的发生率没有显著增加。
专家评论
ALCHEMIST试验提供了稳健的证据，尽管因提前终止而有些受限，表明螺内酯不能为高心血管风险的血液透析患者提供心血管保护。治疗组和安慰剂组之间的事件率相似，这表明肾功能衰竭的心血管疾病的复杂病理生理可能无法仅通过MRAs或在该剂量下充分调节。此外，基线高钾血症的发生率较高，使得安全性信号的解释复杂化。
这项试验与较小且不太确定的研究形成对比，后者暗示了潜在的益处和高钾血症增加的担忧。更新的荟萃分析纳入了这些数据，加强了MRAs不能改善血液透析患者的生存率或减少心血管事件的结论，挑战了先前的假设和在这种情况下超适应症使用的合理性。
局限性包括因提前终止可能导致检测较小效应的效力不足，以及螺内酯的相对中等剂量，一些人认为这可能不足以阻断这个人群中的盐皮质激素受体。尽管如此，阴性结果的一致性反驳了显著的临床益处。
这些发现强调了需要针对肾功能衰竭患者的心血管风险的新治疗方法，超越传统的神经激素调节。
结论
ALCHEMIST试验及其后续的荟萃分析得出结论，螺内酯作为一种甾体盐皮质激素受体拮抗剂，不能减少高心血管风险的慢性血液透析患者的严重不良心血管事件或死亡率。重要的是，螺内酯并未显著增加高钾血症。现有证据建议不要在这一脆弱人群中超适应症使用螺内酯进行心血管保护。临床医生应优先考虑已建立的疗法，并等待未来的研究来定义有效的血液透析患者心血管风险降低措施。
参考文献
Rossignol P, Zannad F, Massy Z, Azizi M, Chorfa F, Coadic J, Ferreira JP, Saraiva F, Mottier D, Guillemin F, Ngueyon Sime W, 等. 螺内酯在高心血管风险的慢性血液透析患者中的应用（ALCHEMIST）：一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验和更新的荟萃分析。Lancet. 2025年8月16日；406(10504):705-718. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01194-8. PMID: 40818851。
ClinicalTrials.gov 标识符: NCT01848639