KEYNOTE-991：帕博利珠单抗未能改善转移性激素敏感性前列腺癌患者的预后——一项III期临床试验分析

亮点

• 帕博利珠单抗与恩扎卢胺和ADT联用未能改善mHSPC患者的影像学无进展生存或总生存。
• 帕博利珠单抗联合治疗导致3级及以上和严重不良事件的发生率高于安慰剂组。
• 皮疹在帕博利珠单抗组中明显更常见。
• 由于无效性，KEYNOTE-991提前终止，影响了mHSPC未来的免疫治疗策略。

研究背景及疾病负担

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）仍然是一个重要的临床挑战。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）和新一代激素药物（如恩扎卢胺）取得了进展，但大多数患者在五年内仍会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。mHSPC相关的高发病率和死亡率突显了对有效、持久治疗方案的需求。免疫治疗，特别是PD-1抑制剂如帕博利珠单抗，在其他实体瘤的管理中已取得重大突破。早期研究表明，免疫治疗与激素药物在前列腺癌中可能存在协同作用，这促使了大规模随机试验的开展。

研究设计

KEYNOTE-991（NCT04585203）是一项随机、双盲、III期临床试验，评估帕博利珠单抗与恩扎卢胺和ADT联合治疗与安慰剂加恩扎卢胺和ADT在mHSPC患者中的疗效和安全性。符合条件的参与者为新诊断的、未接受过新一代激素药物治疗的mHSPC成年患者（≥18岁）。患者按1:1比例随机分配，接受静脉注射帕博利珠单抗（200 mg每3周一次，最多35个周期）或安慰剂，同时口服恩扎卢胺（160 mg每日一次）和持续ADT。主要终点是影像学无进展生存（rPFS）和总生存（OS），安全性是一个关键的次要终点。

主要发现

从2020年3月到2021年8月，共纳入1,251名患者——626名分配至帕博利珠单抗组，625名分配至安慰剂组。在第一次中期分析（中位随访时间21.1个月）中，帕博利珠单抗的结果令人失望：

• 影像学无进展生存（rPFS）：两组的中位rPFS均未达到，但没有显著差异。进展或死亡的风险比（HR）为1.20（95% CI 0.96-1.49；P = 0.9467），表明帕博利珠单抗有不显著的趋势导致更差的结局。
• 总生存（OS）：两组的中位OS均未达到。死亡风险比（HR）为1.16（95% CI 0.88-1.53）。由于试验的多重性策略和因无效性提前停止，OS未进行正式测试。
• 安全性：帕博利珠单抗组的3级及以上不良事件发生率（61.9% vs. 38.1%）和严重不良事件发生率（40.3% vs. 23.2%）显著高于安慰剂组。任何级别的皮疹发生率在帕博利珠单抗组也更高（25.1% vs. 9.3%）。中期分析中未详细描述其他免疫相关事件，但总体安全信号令人担忧。

由于未达到预设的有效性阈值，且安全性问题加剧了缺乏益处的情况，试验提前终止。

专家评论

KEYNOTE-991的结果对于指导mHSPC中免疫治疗的未来使用具有重要意义。虽然PD-1阻断已在多种癌症中革命性地改变了治疗，但前列腺癌似乎不太具有免疫原性，帕博利珠单抗与强效激素治疗联合使用并未带来生存优势。尤其是免疫相关毒性的显著增加，强调了需要谨慎选择患者，并突显了在此背景下可能不利的风险-收益比。

当前指南（如NCCN、EAU）继续推荐ADT与新一代AR靶向药物联合使用，但不建议在临床试验之外对未经选择的mHSPC患者使用免疫治疗。正在进行的研究旨在寻找反应标志物，如错配修复缺陷或高微卫星不稳定性，最终可能会识别出受益于检查点抑制剂的亚组。目前，KEYNOTE-991的结果提醒我们不要常规采用帕博利珠单抗治疗这一人群。

结论

KEYNOTE-991表明，帕博利珠单抗与恩扎卢胺和ADT联合使用未能改善转移性激素敏感性前列腺癌患者的无进展生存或总生存，且与更高的严重不良事件风险相关。这些结果表明需要重新调整mHSPC中的免疫治疗策略，重点关注更好的患者分层和替代方法。该研究强调了大型随机试验在评估新治疗组合的临床益处和安全性方面的重要性。

参考文献

1. Gratzke C, Özgüroğlu M, Peer A, Sendur MAN, Retz M, Goh JC, Loidl W, Jayram G, Byun SS, Kwak C, Kwiatkowski M, Manneh Kopp R, Limón JCV, Penagos JFE, De Giorgi U, da Trindade KM, Niu C, Liu Y, Poehlein CH, Piulats JM. 帕博利珠单抗加恩扎卢胺和雄激素剥夺疗法与安慰剂加恩扎卢胺和雄激素剥夺疗法用于转移性激素敏感性前列腺癌：随机、双盲、III期KEYNOTE-991研究. Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):964-975. doi: 10.1016/j.annonc.2025.05.008. PMID: 40383194.
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3. European Association of Urology. 前列腺癌指南2024.