引言和背景
猪肾异种移植——将基因工程猪肾移植给人类——已从长期的实验愿望发展到早期临床测试。数十年的实验室和非人灵长类动物（NHP）研究，加上有限的人类实验程序，现在支持谨慎乐观地计划试点临床试验。2025年4月，国际异种移植协会（IXA）在《移植杂志》上发表了一篇正式的立场文件（Meier等，2025），该文件综合了临床前证据，并提出了针对终末期肾病（ESRD）患者的初始临床研究的实用、循证建议。本文总结了IXA的指导方针，并将其置于肾病学家、传染病医生、移植外科医生和其他利益相关者的临床和监管背景下。
为什么现在发布这份立场文件
– 实质性的临床前进展：删除关键碳水化合物抗原并靶向人类基因的基因工程（GE）猪显著减少了NHP模型中的超急性及早期抗体介导损伤，在某些情况下延长了异种移植物的存活时间超过一年。
– 免疫调节的改进：阻断CD40/CD154共刺激途径和精炼的诱导策略在临床前模型中产生了对适应性免疫反应的持久控制。
– 早期人类经验：来自GE猪的实验性肾脏移植到脑死亡人类受试者和少数同情使用案例中显示没有发生超急性排斥反应，猪肾功能表现持续数周至数月。
– 临床需求：漫长的肾脏移植等待名单、器官短缺和替代方案较少的患者需要谨慎且严格监管的临床探索。
IXA文件并不声称异种移植已准备好广泛临床应用；相反，它定义了合理且合乎伦理的标准，以便进行可以产生可靠安全性和有效性数据的试点人体试验。
新指南要点
IXA 2025年立场文件的关键主题和要点：
– 供体遗传学：建议使用三重敲除（TKO）猪（去除三个主要的碳水化合物异种抗原），最好结合相关的人类基因以减少补体/凝血失调并提高兼容性。
– 免疫抑制：推荐在初始临床研究中采用大量耗尽T细胞（有时包括B细胞）的诱导方案和以阻断CD40/CD154共刺激途径为中心的维持方案。
– 患者选择：前瞻性受者应是适合同种异体移植的候选人，但不太可能接受同种异体移植——优先考虑早期异种移植的患者包括年龄在60-69岁之间的患者以及其他特定人群（见下文详细标准）。
– 安全和监督：要求严格的传染病监测、标准化的知情同意和长期随访，以及密切的监管监督。
临床要点概览（建议要点）
– 供体猪：推荐使用TKO基因型；人类基因（如人类补体调节蛋白、抗凝/调节分子）可取。
– 免疫抑制：淋巴细胞耗竭剂诱导；以CD40/CD154途径阻断（抗CD40或抗CD154药物）为主的维持治疗，必要时加用辅助药物。
– 初始试验的患者特征：技术上符合同种异体移植条件但极不可能接受同种异体移植的候选人（例如，等待名单上的老年患者、血型B或O的糖尿病患者；因复发性疾病多次失败的同种异体移植患者；高度HLA敏感但无抗猪抗体的患者；血管通路即将耗尽的患者）。
– 感染风险缓解：在指定无病原设施中饲养的来源动物，移植前后对已知猪病原体（包括猪内源性逆转录病毒，PERV）的监测，以及预定义的隔离和报告程序。
更新的建议和关键变化
IXA 2025年论文与先前共识文件相比的新内容或强调点：
– 明确偏好TKO供体猪：早期讨论允许单/双敲除；鉴于NHP模型中的改善结果，IXA现在推荐将TKO作为临床试验的基础。
– 更加重视人类基因：早期工作集中在抗原敲除上，IXA强调了调节补体、凝血和炎症的人类基因的附加益处。
– 强烈支持以CD40/CD154为目标的维持免疫抑制：早期方案更依赖环孢素抑制剂（CNI）和抗CD28策略；IXA基于临床前的持久性和移植物存活数据，倾向于CD40/CD154阻断。
– 狭窄且合乎伦理的患者选择：IXA提供了具体的候选者概况，而不是模糊的“最后手段”语言，以保护患者并优化早期试验的学习价值。
推动更新的关键证据
– NHP研究表明，使用TKO供体和CD40途径阻断可显著延长肾异种移植物的存活时间。
– 人类实验性移植（脑死亡供体研究和个别同情使用植入）表明可行性及可控的早期结果。
– 病原体筛查和指定无病原（DPF）猪群生产的持续改进。
按主题的建议
A. 供体动物生物学和来源
– 基因型推荐：建议在初始临床试验中使用缺乏三种主要碳水化合物异种抗原（α-Gal、Neu5Gc和SDa/B4GalNT2）的三重敲除（TKO）供体作为基础供体基因型。
– 人类基因：建议添加人类补体调节蛋白（如CD46、CD55）、抗炎和血栓调节基因（如血栓调节蛋白、内皮蛋白C受体）以减轻凝血失调和微血管损伤。
– 供体动物饲养：供体必须在DPF设施中饲养，经过验证的已知猪病原体筛查，严格的生物安全措施，受控繁殖和可追溯性。
B. 免疫抑制策略
– 诱导治疗：淋巴细胞耗竭诱导（如抗胸腺细胞球蛋白或靶向药物）以减少T细胞负担；如果存在临床前风险或致敏情况，可考虑额外的B细胞耗竭。
– 维持治疗：主要推荐阻断CD40/CD154共刺激途径（使用抗CD40或抗CD154生物制剂），与传统的环孢素抑制剂（CNIs）单独使用相比，在NHP模型中显示出更好的异体和异种免疫反应控制。根据研究者的判断，可酌情使用其他辅助药物（如皮质类固醇、麦考酚酸或mTOR抑制剂）。
– 监测：协议活检和分子排斥监测；免疫监测以评估抗猪抗体的发展（体液）和细胞异体/异种反应性。
C. 患者选择：初始试验推荐纳入标准
– 候选人必须在医学和手术上适合肾脏移植，并能够遵守密集的随访。
– 不太可能在合理的时间内接受同种异体移植；建议优先组：
– 年龄60-69岁（如果存在其他高风险特征，可扩展到40-75岁）。
– 血型B或O的患者，等待时间长或难以获得匹配器官。
– 糖尿病患者（透析期间死亡率较高，接受同种异体移植的可能性较低）。
– 因复发性疾病失去两个或更多先前肾脏同种异体移植的患者。
– 广泛HLA致敏但无抗猪（包括抗SLA）抗体的患者。
– 血管通路即将耗尽的患者，面临立即失去选项的风险。
– 排除标准：活动性感染，高抗猪抗体滴度，无法控制的合并症或其他标准的移植禁忌症。
D. 传染病监督
– 来源猪：DPF猪群，经过验证的检测和记录。应筛查并排除特定物种的病原体（如猪巨细胞病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒）。
– PERV风险：临床前数据显示PERV传播给人类的风险较低；然而，IXA建议持续监测并在知情同意书中讨论理论风险。如果可能，使用筛选PERV活性的供体猪；减少PERV表达的基因编辑可能是可取的，但未明确规定为必需。
– 受者监测：基线和连续PCR/血清学监测已定义的猪病原体，通过登记册长期监测晚期感染并发症，并快速报告给公共卫生和监管机构。
E. 伦理、知情同意和治理
– 知情同意必须清楚描述异种移植的实验性质、潜在益处和未知风险（特别是感染风险和长期免疫抑制后果）、替代方案包括透析和移植，以及终身监测和数据发布程序。
– 治理：多学科审查委员会、机构监督和遵守国家监管要求以及向中央登记册报告是强制性的。
F. 随访和数据报告
– 密集的初始随访，包括临床、免疫学和感染监测，协议活检以监测移植物，通过登记册长期收集数据（数十年）以捕捉晚期并发症和群体水平风险。
– 向移植社区和监管机构透明报告不良事件和结果。
专家评论和见解
委员会观点
– 谨慎乐观：IXA作者——异种移植科学领域的领导者——认为该领域已准备好进行小规模、高度控制的人体试验，但尚未准备好广泛应用。他们的建议反映了对安全、科学严谨性和最大化每个临床案例学习的重视。
– 风险与收益的平衡：委员会强调，初始试验应招募那些可能会从中受益并且否则不太可能接受同种异体移植的患者，从而减少围绕让低风险候选人承担实验风险的伦理紧张关系。
主要争议和未解决的问题
– 长期免疫抑制毒性：慢性CD40/CD154阻断在人类中是否安全且可持续仍是一个开放问题；必须跟踪感染、癌症和脱靶免疫效应的风险。
– PERV和未知人畜共患病：尽管最近的研究未发现猪向人类的病毒传播，但新型感染剂的理论风险需要保守监测和透明报告。
– 公平获取和分配：如果异种移植物在临床上取得成功，如何公平地分配相对于稀缺的人类器官是一个政策和伦理问题，需要提前规划。
– 基因工程限制：多少个和哪些转基因是最优的？过度工程化可能带来意外后果；IXA支持一种务实的方法，优先考虑安全性和已证明的益处。
专家组确定的未来研究重点
– 抗CD40与其他共刺激阻断策略的比较试验。
– 多中心研究中供体猪基因型的标准化。
– 捕捉感染和免疫结果的纵向登记册。
– 优化围手术期和长期管理方案以减少并发症。
对临床医生的实际影响
这一指导意见如何影响当前实践
– 移植中心不应在批准的临床试验之外广泛采用异种移植；计划参与的中心需要多学科基础设施（手术、肾病学、传染病、伦理、监管事务）和访问DPF供体动物和专业免疫抑制剂。
– 肾病学家应识别可能考虑试验入组的候选人群，并向患者实事求是地解释风险和未知因素。
– 传染病团队应准备针对猪病原体的监测计划，与公共卫生部门协调，并参与知情同意讨论。
患者案例（示例）
– 患者：詹姆斯·H先生，64岁男性，6年来因终末期肾病接受透析，2型糖尿病，血型O，多种合并症，但总体上是合适的移植候选人。他已在脑死亡供体等待名单上，但由于血型和致敏状态，及时获得同种异体移植的可能性较低。根据IXA建议，他在经过仔细的多学科评估、详细的知情同意并加入经中心批准的协议后，可以考虑参加初始异种移植试验并进行长期随访。
参考文献
– Meier RPH, Pierson RN 3rd, Fishman JA, Buhler LH, Bottino R, Ladowski JM, Ekser B, Wolf E, Brenner P, Ierino F, Mohiuddin M, Cooper DKC, Hawthorne WJ. International Xenotransplantation Association (IXA) Position Paper on Kidney Xenotransplantation. Transplantation. 2025 Aug 1;109(8):1313-1328. doi: 10.1097/TP.0000000000005372. Epub 2025 Apr 8. PMID: 40197435.
（鼓励读者查阅国家监管指南和当地机构关于异种移植试验和传染病报告的政策。）
结论
IXA 2025年立场文件是一个里程碑：它将不断增长的临床前证据基础转化为首次人体猪肾异种移植试验的实用、合乎伦理的建议。这些建议是保守和规范的——偏爱特定的供体基因型、以CD40/CD154为中心的免疫抑制方法、狭窄定义的患者群体、严格的传染病措施和长期监督。在精心设计的试点研究中谨慎实施这些建议可以提供关键的安全性和有效性数据，并引导该领域走向负责任的临床转化。