亮点
- Iptacopan是一种口服因子B抑制剂，在接受过抗C5治疗和未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者中，均表现出对溶血的持久控制和血红蛋白水平的改善，持续时间达48周。
- 高比例的患者实现了临床意义的血红蛋白增加（≥2 g/dL）和正常化（≥12 g/dL），且没有新的安全问题。
- 突破性溶血和严重不良事件较少，没有因不良事件或死亡而停药的情况。
研究背景和疾病负担
阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）是一种罕见、危及生命的血液病，特征是慢性补体介导的血管内溶血，导致贫血、血栓形成和显著的发病率。尽管抗C5单克隆抗体（如eculizumab、ravulizumab）通过减少溶血和血栓事件彻底改变了PNH的管理，但许多患者仍因持续的血管外溶血而经历贫血，需要持续输血，并面临静脉注射治疗的负担。因此，需要更有效、更方便、更全面的治疗方法。Iptacopan是一种口服的补体因子B抑制剂，作用于C5上游的替代途径，可能提供更好的溶血控制和更高的患者便利性。
研究设计
III期APPLY-PNH和APPOINT-PNH试验评估了Iptacopan在不同PNH人群中的有效性和安全性：
- APPLY-PNH：一项开放标签、随机研究，在12个国家的39个中心进行，纳入成年（≥18岁）PNH患者（红细胞和白细胞克隆大小≥10%），无骨髓衰竭的实验室证据，尽管已接受≥6个月稳定的抗C5治疗（eculizumab或ravulizumab），但血红蛋白<10 g/dL。患者按8:5的比例随机分配接受口服Iptacopan 200 mg每日两次或继续静脉注射抗C5治疗24周。所有参与者随后进入24周的开放标签Iptacopan扩展期。
- APPOINT-PNH：一项开放标签、单臂试验，在8个国家的12家医院进行，纳入未接受过补体抑制剂治疗的成年PNH患者，血红蛋白1.5倍正常上限。所有患者接受Iptacopan 200 mg每日两次24周，随后进入24周的扩展期。
主要终点（先前报告）包括达到≥2 g/dL血红蛋白增加的患者比例，以及对于APPLY-PNH，18-24周期间血红蛋白≥12 g/dL且2-24周期间无输血的患者比例。最终的48周分析包括达到≥2 g/dL血红蛋白增加或血红蛋白≥12 g/dL（有或无输血）的患者比例、安全性及反应的持久性。
关键发现
患者人口统计学和暴露情况
- APPLY-PNH：62名患者被随机分配至Iptacopan组（69%女性，77%白人，19%亚洲人，3%黑人）和35名患者至抗C5组（69%女性，74%白人，20%亚洲人，6%黑人）；几乎所有患者都进入了扩展期。Iptacopan的中位暴露时间为337天。
- APPOINT-PNH：40名患者（43%女性，68%亚洲人，30%白人）接受了Iptacopan治疗，中位暴露时间为337天。
第48周的疗效结果
- 在APPLY-PNH的Iptacopan组中，86%的患者在48周时达到了≥2 g/dL的血红蛋白增加，68%的患者达到了≥12 g/dL的血红蛋白。
- 在从抗C5转换到Iptacopan的扩展期内，72%的患者达到了≥2 g/dL的增加，59%的患者达到了≥12 g/dL的血红蛋白。
- 在APPOINT-PNH（补体抑制剂初治）中，97%的患者达到了≥2 g/dL的增加，79%的患者达到了≥12 g/dL的血红蛋白。
这些结果表明，Iptacopan无论是作为一线治疗还是在抗C5治疗失败或反应不佳后，都能迅速并持续地改善血红蛋白水平。
溶血控制和输血独立性
Iptacopan导致了溶血的持久控制，突破性溶血的发生率较低：APPLY-PNH中为7%，APPOINT-PNH中为5%，通常为轻度/中度，且未导致停药。
安全性概况
- 未报告死亡或因不良事件停药的情况。
- 最常见的不良事件是APPLY-PNH中的COVID-19（Iptacopan组29%，抗C5转Iptacopan组24%）和APPOINT-PNH中的头痛（30%）。
- 严重和严重的不良事件较少，没有聚集或新的安全信号。主要血管事件（n=3）被裁定与Iptacopan无关。
专家评论
这些发现证实并扩展了24周的结果，表明Iptacopan——一种口服的上游补体抑制剂——不仅不劣于标准的抗C5治疗，而且可能提供更好的溶血控制和血红蛋白正常化。重要的是，口服制剂在患者便利性和生活质量方面提供了显著的优势。48周的低发生率和轻度的突破性溶血，加上近一年暴露期间没有新的安全问题，尤其令人放心。
然而，应承认一些局限性：开放标签设计可能引入偏倚，需要超过48周的长期数据来充分确定晚期并发症的风险，如感染或血栓形成。研究排除了骨髓衰竭患者，限制了其在所有PNH人群中的推广性。此外，尽管研究的地理范围广泛，但真实世界的数据对于确认在不同医疗保健环境中的益处至关重要。
当前的PNH管理指南强调个体化治疗，重点是持续的溶血控制、最小化输血需求和患者偏好。基于这一强有力的证据，Iptacopan有望成为既往抗C5治疗患者和初治患者的首选方案，可能定义新的治疗标准。
结论
APPLY-PNH和APPOINT-PNH III期试验的48周结果显示，口服Iptacopan单药治疗无论是否接受过抗C5治疗，均可在PNH患者中实现持久的溶血控制、血红蛋白正常化和良好的安全性。这些数据支持其作为一种变革性的、方便有效的PNH治疗方法的采用，预示着疾病管理的新时代。正在进行和未来的试验应进一步阐明长期的安全性、在更广泛人群中的疗效和真实世界的效果。
参考文献
Risitano AM, Kulasekararaj AG, Scheinberg P, Röth A, Han B, Maciejewski JP, Ueda Y, de Castro CM, Di Bona E, Fu R, Zhang L, Griffin M, Langemeijer SMC, Panse J, Schrezenmeier H, Barcellini W, Mauad VAQ, Schafhausen P, Tavitian S, Beggiato E, Chew LP, Gaya A, Huang WH, Jang JH, Kitawaki T, Kutlar A, Notaro R, Pullarkat V, Schubert J, Terriou L, Uchiyama M, Lee LWL, Yap ES, Frieri C, Marano L, de Fontbrune FS, Gandhi S, Trikha R, Alashkar F, Yang C, Liu H, Kelly RJ, Höchsmann B, Lawniczek T, Mahajan N, Solar-Yohay S, Kerloëguen C, Ferber P, Kumar R, Wang Z, Thorburn C, Maitra S, Li S, Verles A, Dahlke M, de Latour RP. 口服Iptacopan单药治疗阵发性夜间血红蛋白尿：在抗C5治疗患者中进行的开放标签、随机、III期APPLY-PNH试验和在未接受过补体抑制剂治疗的患者中进行的开放标签、单臂、III期APPOINT-PNH试验的最终48周结果。Lancet Haematol. 2025年6月；12(6):e414-e430. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00081-X. PMID: 40447351.