亮点
- 慢性肢体威胁性缺血（CLTI）与轻度外周动脉疾病（PAD）相比，其肌肉表型具有明显的脂肪生成和纤维化特征。
- 肌内脂肪组织（IMAT）的积聚与人体受试者和小鼠模型中的肌肉力量和工作输出呈负相关。
- 成纤维脂肪生成前体细胞（FAPs）是缺血肌肉中IMAT的细胞来源，其脂肪生成潜能受Pparγ信号调控。
- 基因或药物抑制IMAT形成可显著改善肢体功能，为PAD患者提供了一种潜在的非再血管化策略。
背景
外周动脉疾病（PAD）是一种普遍的心血管疾病，影响全球超过2亿人。PAD的特征是下肢动脉的粥样硬化闭塞，导致从无症状疾病和间歇性跛行（IC）到慢性肢体威胁性缺血（CLTI）的临床表现谱。虽然主要病理是血管性的，但PAD的临床负担——特别是步行性能受损和高截肢率——主要是由下肢骨骼肌的继发性变化介导的。
在CLTI患者中，肌肉环境发生了深刻重塑。慢性缺氧和反复的缺血-再灌注损伤导致肌纤维萎缩、线粒体功能障碍以及收缩组织被非收缩元素（尤其是胶原蛋白（纤维化）和脂肪组织（肌脂肪变性））所替代。尽管在衰老、糖尿病和神经肌肉疾病中已经记录了肌内脂肪组织（IMAT）的存在，但其对CLTI病理生物学的具体功能性影响一直不太清楚。直到最近，还不清楚IMAT是否只是晚期疾病的被动标志物，还是这些患者功能下降的致病驱动因素。
主要内容
人类PAD中脂肪生成转化的证据
最近对PAD谱系中腓肠肌患者的高通量分子特征分析显示，随着疾病向CLTI进展，组织景观发生了显著变化。转录组学和蛋白质组学分析表明，虽然轻度PAD（IC）肌肉保持相对正常的代谢特征，但CLTI肌肉表现出与脂肪生成和脂质代谢相关的基因显著上调。具体而言，FABP4、PLIN1和PPARG等关键标记物在CLTI标本中显著高于非PAD对照组。
脂质组学分析进一步证实了这些发现，显示CLTI患者肌肉实质中三酰甘油和长链脂肪酸的富集。这种“脂肪生成特征”不仅局限于肉眼可见的脂肪沉积，而是深入整合到肌纤维之间的间质空间，表明慢性缺血条件下肌肉驻留祖细胞系统的重新编程。
成纤维脂肪生成前体细胞（FAPs）的作用
单细胞和单核RNA测序（scRNA-seq/snRNA-seq）识别出一群特定的间充质基质细胞，称为成纤维脂肪生成前体细胞（FAPs），是缺血肌肉中纤维化和IMAT的主要来源。在健康肌肉中，FAPs在肌肉再生中发挥支持作用；然而，在慢性损伤和血流不良的情况下，这些细胞发生病理转变。在CLTI中，FAP群体扩大并偏向脂肪生成谱系，而不是参与肌肉修复。
小鼠模型中的机制见解
为了建立IMAT与肢体功能之间的因果联系，研究人员利用了后肢缺血的小鼠模型，并结合了复杂的遗传工具。通过操纵Pparγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）——脂肪生成的主要转录调节因子——特异性地在FAP群体中，研究者能够调节IMAT形成的程度而不影响初始缺血损伤。
增加IMAT的影响：在FAPs中过度表达Pparγ的小鼠中，后肢缺血诱导后IMAT的积聚加速。IMAT的增加直接导致肌肉握力显著降低和跑步机耗竭测试中的工作输出减少。病理分析显示，脂肪沉积物理上破坏了肌纤维的排列，可能损害了力的传递。
预防IMAT的影响：相反，FAPs中Pparγ的基因敲除有效地阻止了缺血肢体中IMAT的形成。这些小鼠的肌肉结构显著保留，功能表现优于野生型对照组。值得注意的是，即使在持续的血流不足情况下，防止IMAT也足以改善肌肉力量，这表明即使血管供应不理想，肌肉组织本身也可以被“拯救”。
IMAT积聚的性别差异
IMAT在PAD研究中的一个重要发现是生物性别的影响。在人类队列和动物模型中，女性在缺血性损伤后显示出更高的IMAT形成倾向。尽管IMAT的功能影响对两性都是有害的，但雌性小鼠表现出更大的肌内脂肪总量。这可能为临床上观察到女性PAD患者通常报告更差的功能状态和生活质量提供生物学解释，即使她们的动脉闭塞程度与男性患者相似。
专家评论
认识到IMAT是肢体功能的“关键决定因素”代表了我们如何治疗PAD的重大转变。几十年来，治疗重点几乎完全集中在大血管方面——通过旁路手术或腔内干预重新开放阻塞的动脉。然而，许多患者即使在成功再血管化后也无法恢复之前的步行能力。这项研究表明，残余的“肌病”变化，特别是IMAT，可能作为功能恢复的永久或半永久制动器。
从临床角度来看，这些发现表明我们应该开始将IMAT视为一个独立的治疗目标。潜在的策略可能包括药理学抑制FAPs中的脂肪生成或设计用于调节FAP生态位的基于锻炼的干预措施。此外，IMAT可以作为风险分层的有价值的生物标志物；诊断时IMAT负担较高的患者可能需要更积极的物理治疗或不同的手术考虑。
当前研究的一个限制是需要标准化的非侵入性成像技术（如特殊的MRI序列）来量化常规临床实践中的IMAT。目前，大多数数据依赖于侵入性活检或研究级别的成像，这些技术并不广泛可用。将这些发现转化为临床需要验证的成像终点来监测治疗反应。
结论
肌内脂肪组织不再被视为外周动脉疾病进展中的良性旁观者。它是一种功能活跃的组织，主动损害肌肉收缩力并导致CLTI相关的残疾。通过Pparγ途径调节IMAT以恢复肢体功能的临床前模型提供了开发针对骨骼肌微环境的靶向疗法的有力依据。未来的研究必须集中于确定安全、临床适用的方法来限制IMAT形成，并调查现有的代谢药物是否可以重新用于改善PAD患者的生活质量。
参考文献
- Palzkill VR, Moparthy D, Yang Q, Choi J, Liu X, Kim K, Appu AB, Pass CG, Berceli SA, Sigmund CD, Scali ST, Kopinke D, Ryan TE. 肌内脂肪组织积聚是外周动脉疾病肢体功能的关键决定因素。Circulation. 2026-03-10. PMID: 41804775。
- Ryan TE, et al. 外周动脉疾病中的线粒体功能障碍和肌肉萎缩。Exercise and Sport Sciences Reviews. 2019。
- Uezumi A, et al. 骨骼肌中纤维化和脂肪生成源自共同的间充质前体。Gene Therapy. 2011。