吸入异氟烷：儿科重症监护镇静的非劣效替代方案

亮点

• 吸入异氟烷在危重、机械通气的儿童（3-17岁）中与静脉注射咪达唑仑的镇静效果相当。
• 使用异氟烷显著减少了阿片类药物的需求，并缩短了拔管时间。
• 异氟烷的安全性良好，在多中心试验中未发生与治疗相关的死亡。
• 基于试验证据和欧洲药品管理局（EMA）的指导，吸入异氟烷现在成为儿科重症监护中的一种可行镇静选择。

临床背景与疾病负担

镇静是管理需要在儿科重症监护病房（PICU）进行机械通气的危重儿童的基础。实现适当的镇静可以减少疼痛、焦虑、意外拔管和呼吸机不同步，最终改善患者预后。传统上，由于其快速起效和可滴定性，静脉注射苯二氮卓类药物如咪达唑仑被广泛用于镇静。然而，对于长期使用的耐受性、戒断反应、反常性躁动和潜在神经毒性等问题日益引起关注。此外，鉴于阿片类药物的副作用和依赖风险，寻找能够减少阿片类药物使用的替代镇静方案也备受期待。

吸入麻醉药，如异氟烷，具有快速起效和消退、最小蓄积性和可预测的药代动力学特点，使其成为短期至中期ICU镇静的理想选择。尽管它们在手术麻醉中常规使用，但由于技术和安全方面的考虑，其在ICU镇静中的作用，尤其是在儿童中的应用，一直未得到充分探索。

研究方法

IsoCOMFORT试验（Miatello J等，Lancet Respir Med. 2025）是一项多中心、随机、活性对照、评估者盲法、非劣效性3期研究，涉及多个欧洲PICU。共纳入92名3至17岁的危重儿童，所有这些儿童均需要至少12小时的有创机械通气和镇静。参与者以2:1的比例随机分配接受吸入异氟烷（n = 59）或静脉注射咪达唑仑（n = 33）。基线特征匹配良好（异氟烷组平均年龄8.1岁，咪达唑仑组7岁；两组约60%为男孩）。

镇静目标使用经过验证的COMFORT行为量表进行个体化分类，将患者分为轻度、中度或深度镇静类别。镇静剂剂量在48 ± 6小时的治疗窗口内进行调整，每两小时评估一次镇静深度。主要终点是在无需抢救镇静的情况下，处于规定COMFORT行为量表目标范围内的比例。

主要发现

研究显示，异氟烷在监测时间内保持适当镇静的平均时间为68.94%，而咪达唑仑组为62.37%。平均差异为6.57个百分点（95% CI，-8.99至22.13），证明了异氟烷的非劣效性，因为下限置信区间未超过预设的非劣效性边界。

异氟烷的使用还带来了几个临床上有意义的次要益处：

• 减少阿片类药物需求：异氟烷组儿童的中位阿片类药物剂量为2.1 μg/kg/h，而咪达唑仑组为4.6 μg/kg/h（P = .0004），显示出显著的阿片类药物节省效果。
• 更快拔管：镇静后拔管的中位时间异氟烷组为0.75小时，而咪达唑仑组为1.09小时。
• 安全性：两组各有1名儿童出现严重低血压；3名儿童因不良事件停用异氟烷，但无治疗相关死亡。

这些数据表明，异氟烷不仅在疗效上与咪达唑仑相当，还在阿片类药物管理和ICU周转方面提供了实际优势。

机制见解与生物学合理性

异氟烷是一种挥发性麻醉药，主要通过增强γ-氨基丁酸（GABA）A型受体的功能和抑制兴奋性神经传导来发挥镇静作用。其通过呼吸道迅速起效和清除（而非肝脏或肾脏代谢）降低了药物蓄积的风险，特别是在长时间镇静期间。观察到的阿片类药物节省效果可能归因于异氟烷的内在镇痛特性和对躁动和不安的更好控制。

专家评论

研究作者在获得欧洲药品管理局（EMA）的监管支持后，建议将吸入异氟烷作为儿科ICU镇静的治疗选择。这与越来越多的意见一致，即在静脉给药可能带来额外风险的情况下，应更广泛地使用吸入镇静技术。然而，常规采用需要教育、对蒸气输送系统的技术支持以及确保职业安全的协议。

争议与局限性

虽然IsoCOMFORT试验提供了重要证据，但仍需承认几个局限性：

• 样本量：该研究纳入了92名参与者——对于多中心试验来说是一个相对较小的队列，可能限制了对罕见不良事件的统计功效。
• 普适性：该试验在欧洲PICU进行，结果可能不完全适用于资源或镇静实践不同的地区。
• 技术要求：实施吸入镇静需要专门的气体输送和回收设备，这些设备可能并非普遍可用。
• 长期结局：该研究未评估神经发育结局，这是对苯二氮卓类药物和挥发性麻醉药都存在的担忧。

结论

IsoCOMFORT试验强有力地支持吸入异氟烷作为机械通气儿童镇静的非劣效替代方案，具有减少阿片类药物暴露和加快拔管的优势。在研究背景下，其安全性良好。鉴于对静脉注射苯二氮卓类药物的持续关注和不断增加的监管支持，吸入异氟烷应在儿科ICU镇静方案中予以考虑，具体取决于当地的专业知识和资源。未来的研究应进一步探讨长期神经认知效应并优化实施。

参考文献

1. Miatello J, Palacios-Cuesta A, Radell P, Oberthuer A, Playfor S, Amores-Hernández I, et al.; IsoCOMFORT Study Group. Inhaled isoflurane for sedation of mechanically ventilated children in intensive care (IsoCOMFORT): a multicentre, randomised, active-control, assessor-masked, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2025 Jul 15:S2213-2600(25)00203-6. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00203-6 IF: 32.8 Q1 B1. Epub ahead of print. PMID: 40680761 IF: 32.8 Q1 B1.2. Playfor SD, Smith RL, Davis PJ. Sedation and analgesia in the critically ill child. Paediatr Anaesth. 2006;16(5):448-56.3. Davidson AJ, Disma N, de Graaff JC, et al. Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10015):239-250.