活动性癌症增加双联抗血小板治疗下轻度卒中患者的缺血和出血风险：来自READAPT研究的启示

亮点

1. 活动性癌症患者在90天内发生复发性缺血性卒中或血管事件的风险是无癌症患者的2.75倍，即使接受双联抗血小板治疗（DAPT）也是如此。

2. 在活动性癌症患者中，DAPT的安全性显著改变，出血风险增加2.5倍，而缓解期癌症患者与非癌症对照组相比，出血风险无显著增加。

3. 血液系统恶性肿瘤代表了一个高风险亚组，其新发缺血性事件的风险比实体瘤高8倍。

4. 癌症患者的轻度卒中临床管理需要细致的方法，因为标准的‘一刀切’DAPT策略可能无法提供与普通人群相同的效益-风险比。

引言：恶性肿瘤与脑血管病的交叉点

CHANCE和POINT等大规模试验彻底改变了轻度缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作（TIA）的管理，确立了短期双联抗血小板治疗（DAPT）——通常是阿司匹林加氯吡格雷——作为预防早期复发的金标准。然而，这些里程碑式试验通常排除或低估了有重大合并症的患者，尤其是活动性恶性肿瘤。随着癌症生存率的提高和人口老龄化，临床上越来越多地遇到在潜在癌症诊断背景下发生的‘轻微’神经系统事件。

癌症相关卒中（CAS）是一个复杂的临床实体。其特征在于独特的病理生理机制，涉及高凝状态、非细菌性血栓性心内膜炎以及治疗相关并发症（如化疗引起的血小板减少或放疗引起的血管病变）。尽管DAPT被广泛使用，但尚不清楚癌症的存在——无论是活动性的还是缓解期的——是否会影响这种方案在轻度卒中的急性期的有效性和安全性。READAPT研究的二次分析提供了关键证据，填补了这一知识空白。

研究设计：READAPT分析的方法学

READAPT研究（NCT05476081）是一项前瞻性、多中心研究，旨在评估真实世界临床实践中抗血小板策略的效果。本次二次分析特别关注癌症对短期结局的影响。纳入标准严格：患者必须经历过非心源性轻度缺血性卒中（定义为美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分≤5分）或高危TIA（定义为ABCD2评分≥4分）。至关重要的是，所有纳入患者均在症状出现后48小时内开始DAPT。

研究人员将癌症状态分为‘活动性’（近6个月内诊断、正在接受治疗或转移性）和‘缓解期’（有癌症史但目前无疾病）。为了确保稳健的比较并最小化年龄和基线合并症等混杂变量，团队采用了逆概率加权（IPW）。主要有效性终点是90天内新发缺血性卒中或其他主要血管事件的风险，主要安全性终点是同一时期的任何出血。

关键发现：活动性恶性肿瘤的负担

在1,561名患者中（平均年龄70.3岁），206名（13.2%）有癌症史。将癌症队列整体与非癌症队列进行比较，结果令人警醒。即使经过严格的统计加权，癌症患者90天内新发缺血性事件的风险显著更高（加权风险比[wHR] 1.78；95% CI 1.20-2.63；p = 0.004）。此外，他们的功能恢复较差，90天改良Rankin量表（mRS）评分分布更差（比值比[OR] 1.24；95% CI 1.10-1.41；p < 0.001）。

活动性癌症 vs. 缓解期

当研究人员按癌症活动性对患者进行分层时，最显著的发现出现了。活动性癌症患者的风险最高，复发性缺血性事件的加权风险比（wHR）为2.75。该组的出血风险也显著更高（wHR 2.51；95% CI 1.27-4.97；p = 0.008），表明DAPT的治疗窗口变窄。相比之下，癌症缓解期患者的疗效和安全性结果与从未患过癌症的患者没有统计学差异。这表明一旦恶性肿瘤得到控制，这些患者的脑血管风险谱会回归到普通人群的基线水平。

血液系统的警示标志

该研究还突显了血液系统恶性肿瘤患者的极端脆弱性。与实体瘤患者相比，血液系统恶性肿瘤患者的新发缺血性事件风险高出8.15倍。这可能反映了白血病和淋巴瘤相关的强烈全身高凝状态和严重的炎症状态，这些状态可能对传统的血小板抑制作用不敏感。

专家评论：机制见解和临床意义

READAPT二次分析强调，在活动性癌症患者中，‘轻微’卒中很少是一个小的临床问题。缺血和出血风险的升高造成了‘促凝-出血悖论’。在活动性癌症患者中，卒中的机制往往是来源未明的栓塞性卒中（ESUS）或与特劳斯综合征相关，后者由肿瘤细胞释放的粘蛋白或组织因子激活凝血级联反应。标准DAPT，靶向血小板聚集途径（COX-1和P2Y12），可能不足以对抗这种全身性凝血酶生成。

从临床角度来看，这些发现表明，对于处于癌症缓解期的患者，临床医生可以自信地应用标准DAPT方案。然而，对于活动性恶性肿瘤患者——特别是血液系统类型——尽管接受了DAPT，复发率仍然很高，这表明可能需要替代或辅助策略。一些专家建议，在特定的癌症相关卒中病例中，低分子量肝素（LMWH）或直接口服抗凝药（DOACs）可能发挥作用，但在轻度卒中的背景下，这一证据仍在发展中。

活动性癌症患者的出血风险增加也值得警惕。肿瘤相关脆性、化疗引起的血小板减少以及营养不良引起的凝血障碍等因素可能增加了这一风险。临床医生必须仔细权衡二级预防的紧迫性与大出血的真实危险。

结论：迈向个性化的二级预防

READAPT研究的二次分析明确传达了一个信息：DAPT在轻度卒中的有效性和安全性很大程度上取决于癌症状态。虽然DAPT仍然是癌症缓解期患者的安全有效策略，但其在活动性疾病患者中与复发和出血风险显著增加相关。这些发现强调了癌症相关卒中需要专门的管理路径，可能涉及神经科医生、肿瘤科医生和血液科医生之间的多学科合作。未来的研究应集中在抗凝治疗或强化抗血小板监测是否能改善高风险‘活动性’和‘血液系统’亚组的预后。

资金来源和ClinicalTrials.gov

READAPT研究注册于ClinicalTrials.gov，标识符为NCT05476081。研究得到了参与的意大利卒中中心和学术神经科部门的各种机构资助的支持。

参考文献

1. Foschi M, De Santis F, D’Anna L, et al. Effectiveness and safety of dual antiplatelet therapy in patients with minor ischemic stroke or transient ischemic attack and cancer: A secondary analysis of the READAPT study. Eur Stroke J. 2025;10(4):1489-1501. doi:10.1177/23969873251333282.

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3. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.

4. Navi BB, Kasner SE, Elkind MSV, et al. Cancer and Carcinoma-Associated Stroke: State of the Art and Future Directions. Stroke. 2021;52(9):2984-2997.