提高依从性：剂量递增增强早期乳腺癌辅助阿贝西利耐受性

引言：辅助CDK4/6抑制剂的演变

在管理高风险、淋巴结阳性、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌（BC）时，将阿贝西利添加到内分泌治疗（ET）中重新定义了标准治疗。这一转变主要由monarchE里程碑试验推动，该试验显示，接受联合治疗的患者无侵袭性疾病生存期（IDFS）和无远处复发生存期（DRFS）显著改善。然而，阿贝西利的标准起始剂量——每天两次150毫克（b.i.d.）——给临床医生和患者带来了独特的管理挑战。最显著的长期依从性障碍是药物的毒性特征，尤其是胃肠道不良事件如腹泻，这些通常发生在治疗初期。

临床经验表明，治疗的最初几个月至关重要。在启动阶段经历显著毒性的患者有更高的早期停药风险，这可能影响达到最佳肿瘤学结果所需的累积剂量强度。TRADE试验（阿贝西利剂量递增的耐受性）旨在通过研究结构化的逐步剂量递增是否可以减轻早期毒性并改善整体治疗依从性来解决这一未满足的临床需求。

剂量递增的理由：生理适应

阿贝西利是一种有效的细胞周期依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂。与其他同类抑制剂不同，阿贝西利具有独特的安全性特征，表现为高发生率的腹泻（在monarchE中超过80%的患者出现，尽管大多数为1级或2级）。其机制被认为与CDK4/6在肠上皮中的抑制有关，这会扰乱肠道黏膜的正常细胞周期进程。

有证据表明，随着时间的推移，胃肠道可能会对CDK4/6抑制产生一种形式的生理适应或“快速耐受”。通过从低剂量开始并逐渐增加到目标剂量，临床医生希望允许肠黏膜适应，从而减少早期腹泻的峰值强度。这种策略已在其他肿瘤药物和慢性药物中成功应用，这些药物的初始副作用通常是短暂的但限制治疗。

研究设计：TRADE试验方案

TRADE研究是一项前瞻性、单臂II期临床试验，专注于评估阿贝西利辅助治疗的剂量递增方案的耐受性和可行性。该研究招募了89名根据标准指南适合接受辅助治疗的高风险、淋巴结阳性HR+/HER2-早期乳腺癌患者。

剂量递增时间表

干预措施遵循明确的双周递增协议：
1. 第1-2周：每天两次50毫克。
2. 第3-4周：每天两次100毫克。
3. 第5周及以后：目标剂量每天两次150毫克。

升级到下一剂量水平是有条件的；需要没有持续的3-4级毒性或持续的2级毒性。无法耐受递增的患者保持在其最高耐受剂量或根据临床指征进行标准剂量减少。

主要终点

主要终点是在12周时测量的复合率，包括因任何原因停用阿贝西利或无法达到/维持每天两次150毫克的目标剂量。研究人员将这一比率与monarchE试验数据中40%的历史基准进行了比较，其中患者立即从每天两次150毫克的剂量开始。

关键发现：耐受性显著改善

TRADE试验成功达到了其主要终点，证明剂量递增策略显著改善了12周时的复合耐受率。

复合终点分析

在89名可评估参与者中，26名（29.2%）未能达到或维持目标剂量。这一数字（90%置信区间：21.3%至38.2%）统计上优于历史40%的失败率（P = 0.023）。进一步分析26名达到终点的患者，结果显示：
– 6.7%（n=6）在前12周内完全停药。
– 9.0%（n=8）在递增阶段无法达到150毫克剂量。
– 13.5%（n=12）达到150毫克但因毒性需要随后减少剂量。

至关重要的是，70.8%的研究人群在治疗的前12周内成功达到并维持了每天两次150毫克的目标剂量。

安全性和停药率

TRADE试验中最引人注目的结果是早期停药率低。在monarchE试验中，因不良事件早期停药是一个令临床医生担忧的问题。在TRADE中，93.3%的患者在12周时仍在接受阿贝西利治疗。这表明剂量递增方法提供了一个“缓冲期”，使患者和提供者能够更有效地管理副作用，而不会完全放弃治疗。

虽然该研究未设计用于直接比较特定不良事件等级与monarchE，但试验中的定性反馈表明，药物的逐渐引入使初始腹泻的发生更加可控。当患者达到150毫克剂量时，他们往往已经熟悉使用止泻药（如洛哌丁胺）并调整了饮食习惯，从而导致更稳定的治疗体验。

专家评论和临床意义

TRADE试验的结果为常见的临床难题提供了实用的解决方案。虽然肿瘤学家追求最大剂量强度，但“现实世界”中经常涉及如果生活质量在多个月的治疗计划中受到严重影响，患者可能不愿意继续治疗。

新的启动标准？

TRADE策略符合个性化医疗和“以患者为中心”的剂量趋势。通过验证50毫克-100毫克-150毫克的逐步增加方法，这项研究为临床医生提供了启动阿贝西利的循证框架。对于特别关注胃肠道副作用或基线胃肠敏感的患者，这种递增协议可能成为首选的治疗启动方法。

疗效考虑

剂量递增或减少的一个常见问题是是否会影响治疗效果。monarchE试验的事后分析之前已表明，剂量减少（从150毫克减少到100毫克甚至50毫克）似乎不会降低IDFS益处，前提是患者继续服药。TRADE试验通过强调依从性加强了这一概念。与在前两个月内完全停止治疗的患者相比，坚持较低剂量或需要更长时间达到目标剂量的患者可能获得更多益处。

局限性和普适性

作为一项单臂II期研究，TRADE依赖于历史对照而非同期随机对照组。此外，12周的终点集中在启动阶段；长期随访将有必要确保这些患者在整个两年的辅助疗程中保持依从性。然而，鉴于大多数停药发生在早期，12周的数据是长期成功的高度相关替代指标。

结论：实际前进路径

TRADE试验表明，结构化的剂量递增策略在提高早期阿贝西利耐受性方面既可行又有效。通过减少早期停药率并增加能够维持目标剂量的患者比例，该方案为管理高风险HR+/HER2-乳腺癌提供了改进的方法。临床医生应考虑实施这种双周递增方案，以优化患者体验并最大化长期治疗成功的潜力。

资金和临床试验信息

本研究由礼来公司支持。试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT04350138）。研究在多个学术和社区肿瘤中心进行，反映了多样化的患者群体。

参考文献

1. Mayer EL, Trapani D, Kim SE, et al. TRADE: a phase II trial to assess the tolerability of abemaciclib dose escalation in early-stage HR-positive/HER2-negative breast cancer. Ann Oncol. 2026;37(1):117-124. doi:10.1016/j.annonc.2025.09.141.
2. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2-, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1560-1570.
3. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al. Management of Adverse Events in Patients with Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer Treated with CDK4/6 Inhibitors. The Oncologist. 2017;22(11):1305-1315.