亮点
– ImmunoSep随机、双盲、双模拟试验使用血清铁蛋白和单核细胞HLA-DR来分层脓毒症患者，进行靶向免疫疗法：静脉注射阿那白滞素用于巨噬细胞活化样综合征（MALS），皮下注射干扰素-γ用于脓毒症诱导的免疫麻痹。
– 主要终点——第9天平均SOFA评分降低≥1.4分的比例达到目标：精准免疫疗法组为35.1%，安慰剂组为17.9%（差异17.2%；95% CI 6.8–27.2%；P = .002）。
– 28天死亡率无统计学显著差异。安全问题包括阿那白滞素引起的贫血增加和干扰素-γ引起的出血事件。
背景与临床需求
脓毒症是全球发病率和死亡率的主要原因之一，且生物学上具有异质性。当代的概念模型强调，许多患者会经历高炎症和免疫麻痹的阶段，有时在同一器官系统和时间点同时发生。传统的“一刀切”抗炎或免疫刺激策略在未经选择的脓毒症人群中大多失败，这突显了基于免疫表型而非仅感染部位的精准免疫疗法的兴趣。
脓毒症中常见的两种免疫内型是巨噬细胞活化样综合征（MALS），其特征是极度高炎症和非常高的血清铁蛋白水平，以及脓毒症诱导的免疫麻痹，其特征是单核细胞HLA-DR表达低和先天性和适应性免疫功能缺陷。这两种相反的表型表明了相反的治疗策略：针对MALS的抗炎治疗和针对免疫麻痹的免疫刺激。先前的转化研究和小型临床研究提供了机制上的合理性，但不足以作为常规实践的证据。ImmunoSep试验旨在测试是否可以通过快速、简单的生物标志物选择转化为具有临床意义的器官水平获益。
研究设计
ImmunoSep是一项国际性的随机、双盲、双模拟、安慰剂对照试验，在六个国家进行。符合Sepsis-3标准并患有社区获得性或医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎或菌血症的成人被筛选。入组限于基线时免疫表型属于两个预定义类别之一的患者：
- MALS：血清铁蛋白 >4420 ng/mL。
- 脓毒症诱导的免疫麻痹：血清铁蛋白 ≤4420 ng/mL 且 CD45/CD14 单核细胞上的 HLA-DR 受体 <5000（流式细胞术检测单核细胞HLA-DR低表达）。
符合条件的患者被随机分配接受精准免疫疗法加标准护理或安慰剂加标准护理。在活性组中，MALS患者接受静脉注射阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）和皮下安慰剂；免疫麻痹患者接受皮下注射重组人干扰素-γ和静脉安慰剂。对照组接受静脉和皮下安慰剂。治疗持续最多15天。主要终点是在第9天从基线平均序贯器官衰竭评估（SOFA）评分下降至少1.4分。关键次要结局包括28天死亡率和安全性/不良事件。该试验于2021年8月5日招募了第一名患者，随访于2024年4月29日结束 [NCT04990232]。
主要结果
在672名筛查患者中，281名被随机分配，276名被纳入主要分析（平均年龄70岁，33.7%为女性；基线SOFA中位数为9 [IQR 7–11]）。基线特征在各组之间平衡。
主要终点：精准免疫疗法组中有46名患者（35.1%）在第9天达到了预定义的SOFA改善，而安慰剂组中有26名患者（17.9%）。绝对差异为17.2%（95% CI 6.8%至27.2%；P = .002）。这一结果表明，生物标志物指导的治疗在早期改善器官功能方面具有临床意义。
次要结局：28天死亡率在两组之间没有显著差异。该试验未主要针对死亡率进行功效分析，因此缺乏死亡率信号不排除在更大或更精选的队列中可能有获益。其他次要终点和亚组分析报告在主要论文中；这些应结合多重性和样本量限制进行解释。
安全性
记录了大量治疗出现的严重不良事件（1069例事件；88.8%的患者至少有一例），反映了入组人群的高度急性。具体的安全信号包括：接受阿那白滞素治疗的患者贫血发生率增加，接受重组干扰素-γ治疗的患者出血事件发生率增加。详细裁决、相对于治疗开始的时间和基线出血风险对于评估因果关系至关重要。总体而言，安全性发现强调了脓毒症中免疫调节携带非微不足道的风险，需要仔细监测。
生物学和机制上的合理性
该试验的两臂、表型导向方法将干预措施与假定的病理生理相匹配。MALS反映了细胞因子风暴综合征的特点，血清铁蛋白非常高，IL-1驱动的炎症；阿那白滞素阻断IL-1信号传导，具有迅速抑制病理性高炎症和保护器官的生物学合理性。相反，脓毒症诱导的免疫麻痹以单核细胞HLA-DR表达低、抗原呈递缺陷和继发感染易感性为特征；干扰素-γ上调HLA-DR表达，可以恢复单核细胞功能，为这一亚组的免疫刺激提供了机制上的理由。
专家评论与解读
ImmunoSep试验是脓毒症精准医学的一个里程碑，因为它实现了一种可行的生物标志物策略，将相反的免疫疗法与可能受益的患者相匹配。第9天的SOFA改善具有临床相关性：即使是轻微的器官功能改善也可以缩短ICU住院时间，减少资源使用，并降低后续发病率。
然而，必须考虑几个注意事项。首先，试验的主要终点是一个器官功能障碍指标而不是死亡率；虽然器官恢复有意义，但死亡率仍然是脓毒症试验中最明确的患者中心结局。其次，生物标志物阈值（血清铁蛋白 >4420 ng/mL；HLA-DR <5000受体）是预先规定的，但需要外部验证。第三，安全信号——特别是干扰素-γ引起的出血和阿那白滞素引起的贫血——需要谨慎实施和机制研究。最后，实际实施取决于快速可靠的测定（如HLA-DR的流式细胞术）和现实世界环境中的物流；资源限制可能会限制广泛采用。
局限性
关键局限性包括中等样本量和试验重点集中在脓毒症的部分病因（肺炎和菌血症）。研究人群较老（平均年龄70岁），可能影响普遍性。试验未针对死亡率进行功效分析，对个别干预措施（阿那白滞素与干扰素-γ）的亚组估计因数量较小而受到限制。生物标志物截止值是二元的，不能捕捉免疫动态的变化；患者可能在表型之间转换。最后，双模拟设计维持盲法，但增加了复杂性和成本，不利于更广泛的实施。
临床意义和下一步行动
ImmunoSep试验表明，通过快速免疫表型指导治疗可以改善脓毒症早期器官恢复。在确认性试验之前，临床医生不应根据这一单一试验单独改变常规实践。然而，该研究支持以下几项行动：
- 考虑将免疫表型整合到研究方案和有能力进行快速血清铁蛋白和HLA-DR检测的中心，以确认外部有效性。
- 设计更大的实用试验，针对患者中心结局（死亡率、长期功能状态）进行功效分析，可能按年龄、合并症和感染类型进行分层。
- 从机制上研究安全性，特别是干扰素-γ的出血风险和阿那白滞素的血液学效应，并建立监测方案。
- 探索适应性试验平台，以便在中心和人群中高效测试生物标志物指导的策略。
结论
ImmunoSep随机临床试验表明，生物标志物指导的脓毒症治疗——将阿那白滞素靶向巨噬细胞活化样综合征患者，将干扰素-γ靶向脓毒症诱导的免疫麻痹患者——可以在第9天比安慰剂组产生更早和更大的器官功能恢复。本试验中的死亡率结果没有变化，需要进一步评估。这些发现证明了临床免疫表型可以改变脓毒症治疗的概念，但实施需要确认性试验、关注安全性和快速免疫诊断基础设施。
资金和试验注册
ImmunoSep试验由Giamarellos-Bourboulis等人报告；资金来源和利益冲突声明在主要论文中报告。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04990232。
参考文献
1. Giamarellos-Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, et al; ImmunoSep Study Group. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Dec 8. doi:10.1001/jama.2025.24175. PMID: 41359996.
2. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):862-874. doi:10.1038/nri3552.
3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Intensive Care Med. 2021 Nov;47(11):1181-1247. doi:10.1007/s00134-021-06506-y.