罕见但严重：13,966名试验参与者中的免疫检查点抑制剂诱导糖尿病特征分析

亮点

对13,966名患者在158项国家癌症研究所（NCI）试验中的分析表明，免疫检查点抑制剂诱导糖尿病（ICI-D）的总体累积发病率为0.52%。

与PD-1/PD-L1单药治疗相比，联合免疫疗法（OR 2.68）显著增加了ICI-D的风险，而同期化疗则降低了风险（OR 0.38）。

尽管发病率低，ICI-D的临床表现却非常凶险：90%的受影响患者在诊断时需要住院治疗，43%的患者需要重症监护室（ICU）护理。

极端高血糖是重要的临床标志，有助于临床医生区分ICI-D与其他更常见的肿瘤患者高血糖原因。

背景和临床背景

程序性细胞死亡1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂的引入彻底改变了多种恶性肿瘤的管理。然而，这种治疗进展也带来了免疫相关不良事件（IRAEs）的成本。虽然皮肤、胃肠道和肺部毒性已有充分记录，但内分泌毒性——特别是免疫检查点抑制剂诱导糖尿病（ICI-D）——仍然是一个挑战，因其突然发作且有长期影响。

与通常在多年胰岛素抵抗后逐渐发展的2型糖尿病不同，ICI-D表现为快速的T细胞介导的胰腺β细胞破坏。这导致绝对胰岛素缺乏，可能表现为暴发性糖尿病酮症酸中毒（DKA）。鉴于这些药物在转移性和辅助治疗中的应用日益广泛，了解ICI-D的确切发病率和危险因素对于患者安全和临床警惕至关重要。

研究设计和方法

为了描述ICI-D的特征，研究人员对NCI癌症治疗评估计划（CTEP）数据库进行了全面回顾。该研究分析了2015年6月至2022年12月期间进行的158项临床试验的数据，涉及近14,000名患者。这些试验包括涉及PD-1或PD-L1药物的不同治疗方案，涵盖了学术和社区医疗中心。

研究人员检索了与糖尿病、高血糖和酸中毒相关的不良事件（AE）报告。临床信息经过人工整理，以区分真正的ICI-D与短暂的类固醇诱导高血糖或既往存在的2型糖尿病。主要结果包括ICI-D的累积发病率、临床表现特征以及使用逻辑回归分析确定的治疗相关危险因素。

关键发现：发病率和治疗方案的影响

研究发现，ICI-D的总体累积发病率为每100名治疗患者中有0.52例。虽然这证实了该疾病的罕见性，但发病率根据所用治疗方案的不同而显著波动。

联合疗法的影响

接受联合免疫疗法（如双重检查点抑制）的患者面临的风险显著更高。联合组的发病率为0.94%，而PD-1/PD-L1单药治疗组的发病率为0.37%。逻辑回归分析显示，联合治疗的比值比（OR）为2.68（95% CI，1.69-4.24），表明增强的免疫激活显著增加了自身免疫β细胞破坏的可能性。

化疗的保护作用

一个更引人注目的发现是，接受同期化疗的患者ICI-D的发病率较低。化疗组的发病率为0.26%，而非化疗组的发病率为0.65%（OR 0.38；95% CI，0.21-0.71；P = .002）。这表明细胞毒性化疗的免疫抑制效应可能调节针对胰腺的攻击性T细胞反应，从而提供对抗这一特定IRAE的保护屏障。

ICI-D的临床负担

与发病率相比，ICI-D的致病性不成比例地高。研究指出，90%的ICI-D患者需要住院治疗。更令人担忧的是，43%的患者需要ICU级别的护理，通常是由于严重的代谢紊乱，如DKA。这种高医疗资源利用强调了肿瘤学团队需要制定快速识别和管理代谢紧急情况的协议。

诊断鉴别

区分ICI-D与其他形式的高血糖对于适当的管理至关重要。接受癌症治疗的患者经常因高剂量皮质类固醇或应激而出现高血糖。然而，研究发现，高血糖的程度是一个强有力的鉴别指标。ICI-D患者的血糖水平显著高于其他原因引起的高血糖。当血糖水平急剧升高，尤其是伴有低C肽水平或阳性自身抗体时，临床医生应保持高度怀疑ICI-D，尽管后者在ICI-D中并不总是存在。

专家评论和机制见解

从机制上看，ICI-D被认为是在PD-1/PD-L1通路被抑制后，自反应T细胞靶向胰岛的“刹车”被解除所致。观察到化疗降低这一风险与假设一致，即广谱淋巴细胞减少或某些化疗方案的抗炎效应可以减弱这一特定的自身免疫级联反应。

研究的局限性包括依赖不良事件报告，可能导致较轻病例的漏报。然而，使用NCI CTEP数据提供了稳健的大规模视图，这是单一中心回顾性队列中常常缺失的。专家建议，随着免疫治疗进入早期癌症的辅助治疗，ICI-D的长期管理将成为生存期护理的重要部分。

结论和总结

NCI试验联合分析确认，ICI-D是现代免疫治疗的一种罕见但危及生命的并发症。联合免疫疗法的风险几乎是三倍，而化疗作为治疗方案的一部分时风险显著降低。鉴于90%的病例需要住院治疗，通过常规血糖监测进行早期检测至关重要。对于临床医生而言，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者如果出现突然且严重的血糖升高，应将其视为内分泌急症，直至证明并非如此。

参考文献

Quandt ZE, Finnigan S, Hill V, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Diabetes Across National Cancer Institute Trials That Included PD-1 or PD-L1 Agents. JAMA Oncol. 2025; Published online December 26, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2025.5594.