HPV 阳性口咽癌患者在 70 岁及以上手术后仍具有显著生存优势

亮点

• 在一项回顾性、多中心队列研究中，345 名 70 岁及以上的扁桃体或舌根（BOT）鳞状细胞癌（SCC）患者接受原发手术治疗，p16 阳性（HPV 相关疾病的替代标志）与 5 年总生存率（OS）为 71.4% 相比，p16 阴性肿瘤为 47.7%（绝对差异 23.7%；调整后的 OS 危险比 0.36）。

• 无病生存率（DFS）的获益与 OS 平行：p16 阳性肿瘤的 5 年 DFS 为 66.4%，而 p16 阴性肿瘤为 40.8%（绝对差异 25.6%；调整后的 DFS 危险比 0.42）。

背景

近年来，起源于腭扁桃体和舌根的口咽鳞状细胞癌（OPSCC）经历了流行病学变化：人乳头瘤病毒（HPV）相关肿瘤在许多高收入国家的比例不断增加，并且被公认为比烟草相关疾病预后更好。里程碑式的研究确立了 HPV 阳性 OPSCC 在年轻人群中的生存优势，分期系统（AJCC 第 8 版）和治疗路径反映了 HPV 状态作为主要预后变量（Ang 等，NEJM 2010；AJCC 第 8 版，2017 年）。

老年人中 HPV 相关 OPSCC 的发病率正在上升。老年患者因合并症、虚弱、竞争性死亡风险和对多模式治疗的耐受性改变而面临独特的管理挑战。因此，对于 70 岁及以上的患者进行根治性治疗的决策需要证据表明 HPV 在该年龄组中仍然赋予有利的生物学特性，并在特定治疗（包括原发手术）后转化为有意义的生存优势。

研究设计

引用的研究（Boscolo-Rizzo 等，JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025）是一项在 10 个综合癌症中心（2010-2021 年）进行的回顾性队列分析。纳入标准为诊断时年龄≥70 岁，经活检证实的扁桃体或 BOT 可手术切除的 SCC，且随访时间不少于 3 年。HPV 状态通过 p16 免疫组化（p16 IHC）定义，这是当前实践和分期规范中常用的替代标志。

主要结局指标是总生存率（OS）和无病生存率（DFS）。生存分析使用了 Cox 比例风险模型，并根据相关协变量进行了调整。队列包括 345 名患者（平均年龄 75.7 岁，69.9% 为男性），其中 155 名（44.9%）为 p16 阳性，190 名（55.1%）为 p16 阴性。手术方法中 60% 为经口手术，40% 为开放手术。

关键发现

中位随访时间为 55 个月（四分位数范围 18-87 个月）。主要生存结局如下：

• 5 年总生存率：p16 阳性为 71.4%，p16 阴性为 47.7%；绝对差异 23.7%（95% CI，13.0%-34.4%）；调整后的 OS 危险比 0.36（95% CI，0.23-0.57）。
• 5 年无病生存率：p16 阳性为 66.4%，p16 阴性为 40.8%；绝对差异 25.6%（95% CI，14.9%-36.3%）；调整后的 DFS 危险比 0.42（95% CI，0.28-0.63）。

这些效应大小很大且具有临床意义。调整后，p16 阳性组的死亡风险降低约 60-64%，复发风险也类似幅度降低。

次要和背景发现

研究报告称，p16 阳性肿瘤的生存优势在不同手术方法（经口与开放）中持续存在，尽管提供的总结中未详细说明亚组危险估计值和交互作用测试。中位随访时间超过四年，增强了对这一老年队列局部区域控制和生存结果的评估。

解释和生物学合理性

HPV 阳性 OPSCC 生物学上独特：肿瘤通常对放疗和化疗更敏感，具有有利的肿瘤免疫微环境，并表现出不同的分子驱动因素，与烟草相关 SCC 不同。p16 阳性肿瘤在 70 岁及以上患者中仍具有显著的生存优势，表明赋予改善预后的潜在肿瘤生物学特性在老年宿主体内仍然有效。尽管竞争性合并症可能会减弱老年患者的绝对生存获益，但报告的调整后危险比表明，HPV 状态仍然是该人群中的独立且稳健的预后标志。

临床意义

1) 风险分层和咨询：p16 IHC 应继续常规用于所有 OPSCC 患者，无论年龄如何。对于 70 岁及以上的患者，p16 阳性结果提供了强有力的预后信息，应纳入关于根治性治疗可能获益的共同决策。

2) 手术适应性和方法：研究中包括大量经口手术治疗的患者，支持在选定的老年患者中使用经口机器人或内镜方法。手术管理仍然是可手术老年患者的合理主要治疗方法，尤其是在功能结果和合并症有利于单一模式方法或在多学科背景下考虑减量策略时。

3) 辅助治疗决策：虽然研究集中在手术队列，但临床医生必须个体化辅助放疗或放化疗决策，平衡局部区域控制的改善与毒性和虚弱。p16 阳性肿瘤的良好基线预后可能为老年患者的减量治疗试验提供考虑，但应在临床试验中或经过仔细的多学科评估后进行，因为老年患者在减量试验的历史上代表性不足。

4) 综合评估：在老年人中，应将体能状态、合并症负担、虚弱测量、认知功能、社会支持和患者目标与肿瘤 HPV 状态整合，以制定个体化护理计划。

优点和局限性

优点：

• 多中心设计，老年手术队列样本量较大（n=345），中位随访时间较长。
• 包括当代手术技术（经口和开放），增加了对当前实践的普遍性。
• 调整分析显示 p16 状态与结局之间存在稳健的关联。

局限性：

• 回顾性设计引入了潜在的选择偏倚：手术候选人代表了一部分较健康的老年患者，且选择手术的患者在 HPV 状态上可能存在系统性差异。
• p16 IHC 是 HPV 致癌感染的替代标志；虽然广泛接受，但 p16 阳性偶尔可能与 HPV 核酸检测不一致。研究仅使用 p16，符合常见临床实践，但不如联合检测特异。
• 提供的总结中未提供详细的合并症数据、虚弱指数、具体辅助治疗方案、治疗相关发病率和特定原因死亡率数据；这些细节在将结果应用于个别患者时非常重要。
• 对外科以外人群、不同患者选择实践的中心或 HPV 流行模式不同的地区的外部普遍性可能有限。

与先前证据的关系

以前的里程碑研究表明，HPV 阳性 OPSCC 在主要是年轻队列中预后改善（Ang 等，NEJM 2010）。流行病学分析显示，HPV 相关 OPSCC 在各年龄段的发病率上升（Chaturvedi 等，NEJM 2011）。本研究扩展了这些观察结果，表明 HPV 相关疾病的有利预后在老年手术患者中持续存在——支持肿瘤生物学而非患者年龄驱动预后的观点。

研究和实践差距

关键未回答的问题包括：老年 HPV 阳性患者的最优辅助策略、老年患者减量治疗的安全性和作用、虚弱/合并症与肿瘤学结局之间的相互作用以及该组非癌症死亡的原因。需要有意招募老年患者并收集标准化的虚弱、功能和生活质量指标的前瞻性试验或注册研究。

结论

在这项国际多中心手术队列研究中，p16 阳性与 70 岁及以上接受扁桃体或 BOT SCC 切除术患者的总体生存率和无病生存率显著且具有临床意义的改善相关。这些数据支持在老年人中常规评估 HPV 状态，并强化了 HPV 相关 OPSCC 在老年人中保持良好预后的观点。然而，治疗决策应个体化，结合肿瘤生物学、合并症、虚弱和患者偏好。

资金和 clinicaltrials.gov

有关资金和披露信息，请参见原始出版物（Boscolo-Rizzo 等，JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025）。本分析是一项回顾性队列研究，在提供的总结中未在 ClinicalTrials.gov 中列为干预性临床试验。

参考文献

Ang KK, Harris J, Wheeler R, 等. 人乳头瘤病毒与口咽癌患者的生存. N Engl J Med. 2010;363(1):24–35.

Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, Gillison ML. 美国与人乳头瘤病毒相关和无关的口腔鳞状细胞癌的发病率趋势. N Engl J Med. 2011;365(17):1576–1585.

AJCC 癌症分期手册. 第 8 版. 2017. （头颈部癌症的分期变化纳入了 HPV 状态。）

Boscolo-Rizzo P, Tagliabue M, Polesel J, 等. 70 岁及以上口咽癌患者手术后 HPV 状态与生存结局. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025;151(8):795–805. doi:10.1001/jamaoto.2025.1722.

国家综合癌症网络（NCCN）. NCCN 临床实践指南：头颈癌. 访问 2024-2025 更新。

临床实用要点

• 为所有 OPSCC 患者订购 p16 检测，无论年龄如何；使用结果指导预后和规划。

• 考虑将手术作为可手术老年 OPSCC 患者的根治性选项，当功能状态和合并症允许时；p16 阳性信号表示预后良好。

• 使用多学科方法平衡辅助治疗计划中的肿瘤控制与毒性风险；尽可能包括老年评估。

• 鼓励老年患者参与旨在解决减量、耐受性和生活质量结果的前瞻性试验。