亮点
– 在对女性健康倡议（WHI）随机试验（n = 27,347）的二次分析中，口服结合马雌激素（CEE）有或无醋酸甲羟孕酮（MPA）可减少年轻绝经后女性的中重度血管舒缩症状（VMS）。
– 对于50-59岁有VMS的女性，单独使用CEE和CEE+MPA在中位随访期内对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的影响为中性。
– 70岁及以上有VMS的女性开始激素治疗（HT）与ASCVD事件增加相关；建议60岁以后开始HT时要谨慎，并避免在70岁及以上的女性中用于症状治疗。
背景
血管舒缩症状（VMS），包括潮热和夜间盗汗，影响了大量女性在更年期过渡期间，显著影响生活质量。绝经期激素治疗（HT）仍然是治疗中重度VMS最有效的方法。然而，关于HT的决策需要权衡症状缓解与潜在的长期风险，尤其是心血管疾病和静脉血栓栓塞症。过去WHI的结果因报告老年队列中联合雌激素-孕激素治疗的不良心血管信号而改变了实践，引发了关于年龄和距更年期时间是否影响HT心血管效应的持久问题。这项WHI随机试验的二次分析特别考察了不同年龄段有VMS的女性的ASCVD结局，以更好地使症状治疗建议与心血管安全性数据一致。
研究设计和方法
这是一项对两个WHI激素治疗随机、安慰剂对照试验的二次分析，试验在美国40个中心进行，时间为1993年11月至2012年9月，数据分析完成于2024年12月至2025年5月。参与者为50-79岁的绝经后女性。根据子宫状态分为两个平行试验：（1）单独使用CEE（0.625 mg/天）与安慰剂，对象为之前接受过子宫切除术的女性；（2）CEE（0.625 mg/天）加MPA（2.5 mg/天）与安慰剂，对象为保留子宫的女性。
主要结局：本次分析的主要结局是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），定义为非致死性心肌梗死、住院治疗心绞痛、冠状动脉重建、缺血性卒中、外周动脉疾病、颈动脉疾病或心血管死亡的复合终点。基线VMS通过自我报告分为中度或重度。CEE单独试验的中位随访时间为7.2年，CEE+MPA试验为5.6年。
主要发现
人口和VMS患病率：合并样本包括27,347名女性（平均年龄63.4岁）；其中10,739名（39.3%）曾接受子宫切除术（CEE单独试验），16,608名（60.7%）保留子宫（CEE+MPA试验）。基线时中度或重度VMS在年轻女性中更为常见：50-59岁的女性中，27.6%（CEE单独试验）和22.4%（CEE+MPA试验）报告有中度/重度VMS。几乎所有的（96.7%）中度或重度VMS女性回忆症状发生在接近更年期开始时。
症状疗效：单独使用CEE可减少所有年龄段的VMS（总体相对风险[RR]为持续中度/重度症状，0.59；95% CI，0.53–0.66），相当于约41%的相对减少。在CEE+MPA试验中，VMS减少在年轻女性中较强，但随着年龄增长而减弱：50-59岁RR 0.41（95% CI，0.35–0.48）；60-69岁RR 0.72（95% CI，0.61–0.85）；70-79岁RR 1.20（95% CI，0.91–1.59）；趋势P值< .001。简而言之，CEE+MPA为接近更年期的女性提供了强大的症状缓解，但对于基线VMS较少的老年女性则不然。
按年龄组划分的ASCVD结局（有中度/重度VMS的女性）：
- 50-59岁：两种配方对ASCVD风险的影响为中性。单独使用CEE HR 0.85（95% CI，0.53–1.35）；CEE+MPA HR 0.84（95% CI，0.44–1.57）。
- 60-69岁：点估计值存在异质性。单独使用CEE HR 1.31（95% CI，0.90–1.90）提示可能但不明确的增加；CEE+MPA HR 0.84（95% CI，0.51–1.39）未显示危害。
- 70-79岁：两项试验均显示ASCVD风险增加。单独使用CEE HR 1.95（95% CI，1.06–3.59），相当于每10,000人年增加217例事件；CEE+MPA HR 3.22（95% CI，1.36–7.63），相当于每10,000人年增加382例事件。单独使用CEE的趋势P值为.03，CEE+MPA为.02。
解释：对于50多岁有临床显著VMS的女性，HT（口服CEE有或无MPA）可提供有意义的症状缓解，且在观察到的随访期内没有明显的ASCVD风险增加。相反，70岁及以上女性开始相同的治疗方案与ASCVD事件的显著增加相关。
安全性和次要考虑
静脉血栓栓塞症（VTE）和卒中的风险不是此次按年龄分层的VMS分析的主要焦点，但之前的WHI报告和其他研究表明，口服雌激素会增加VTE风险，尤其是在老年女性和某些孕激素中。当前分析强调，当HT开始较晚时，年龄依赖性的血管脆弱性可能会加剧缺血性风险。重要的是，研究的治疗方案是特定的：每天口服CEE 0.625 mg，以及每天MPA 2.5 mg作为孕激素成分——这些发现不应未经谨慎推断到其他雌激素制剂、较低剂量、透皮途径或替代孕激素（如微粒化孕酮），因为它们具有不同的药理学和血栓形成特征。
专家评论和临床视角
这些结果与“时机假说”和当代指南实践一致：HT的效益-风险在年轻绝经后女性（通常是在更年期后10年内或年龄<60岁）开始时最为有利，而随着年龄增长和距更年期时间延长，风险增加。北美更年期学会（NAMS）长期以来一直推荐个体化使用HT来治疗有症状的女性，支持在年轻有症状的女性中进行风险评估后的启动。WHI二次分析增加了细节，直接评估了报告令人烦恼的VMS的女性，并提供了按年龄分层的ASCVD发病率估计，可以为共同决策提供信息。
临床实用主义：对于50-59岁有症状且无禁忌症（如活动性或高风险乳腺癌、不明原因阴道出血、活动性VTE）的女性，可以将研究的口服HT方案呈现为合理的选择，可能具有症状缓解的好处，且在此观察到的随访期内没有明显的ASCVD风险增加。对于60-69岁的女性，适当进行谨慎和个体化讨论——考虑基线心血管风险、距更年期时间、替代途径（透皮雌激素可能降低VTE风险）、较低剂量和非激素疗法。对于70岁及以上的女性，这些数据支持避免单纯为了VMS而启动HT，因为ASCVD风险增加。
生物学合理性
雌激素对血管反应的年龄依赖性差异可能反映了累积的动脉粥样硬化负担、内皮功能和炎症的差异，以及口服雌激素通过肝脏首过效应介导的促凝作用。在年轻、动脉粥样硬化较少的血管中，雌激素对脂质和血管舒张的有利影响可能占主导地位；而在已有斑块的老化血管中，促凝或斑块不稳定的影响可能会增加缺血性事件。孕激素类型也会影响效果；MPA在之前的WHI分析中与单独使用雌激素相比，被牵涉到不良血管结局。
局限性
该分析的关键局限性包括其事后性质（二次分析）、尽管进行了随机分配但仍可能存在残留混杂因素，以及在某些亚组中检测微小效应的能力有限。研究方案仅限于口服CEE和MPA在常规WHI剂量下的使用；结果可能不适用于透皮雌二醇、较低剂量雌激素或不同孕激素。WHI参与者在1990年代招募，其基线风险因素特征和背景护理可能与现代患者不同。最后，使用的年龄类别较宽泛；距更年期时间是一个重要的修饰因素，但在报告的分析中并非唯一的分层标准。
临床意义和建议
1) 对于50-59岁（或距更年期约10年内）有症状的女性，如果不存在禁忌症，HT仍然是治疗中重度VMS的有效选择，在此WHI亚组分析中似乎不会增加ASCVD风险。
2) 对于60-69岁的女性，权衡个体心血管风险，考虑非口服途径（透皮雌激素）或较低剂量，优选较短疗程并定期重新评估，如果风险升高，则讨论非激素替代疗法。
3) 鉴于此分析中观察到的ASCVD事件增加，建议避免在70岁及以上的女性中为VMS启动HT。
4) 总是通过共同决策个体化治疗，记录症状负担，讨论替代方案（SSRIs/SNRIs、加巴喷丁、认知行为策略），并定期重新评估效益-风险。
研究空白
需要进行随机试验，针对按距更年期时间分层的有症状女性，研究透皮雌二醇、较低剂量雌激素和替代孕激素。现代心血管风险管理下招募年轻、多样化的队列的当代实用试验将有助于完善绝对风险估计并指导途径/剂量选择。生物标志物和成像研究可以阐明年龄依赖性效应的机制。
结论
这项WHI二次分析提供了具有临床行动性的证据：口服CEE（有或无MPA）可有效减轻年轻绝经后女性的烦人VMS，并且在50-59岁的女性中不明显增加ASCVD风险，支持在这一群体中的指南一致性使用。相比之下，70岁及以上的女性开始这些口服HT方案与ASCVD增加相关，反对在该年龄段用于VMS。临床医生应根据年龄、心血管风险、HT配方和途径以及患者偏好个体化治疗。
资金来源和试验注册
WHI试验由美国国家心脏、肺和血液研究所资助。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT00000611。
参考文献
1. Rossouw JE, Aragaki AK, Manson JE, et al. 绝经期激素治疗和有血管舒缩症状的女性的心血管疾病：女性健康倡议随机临床试验的二次分析。JAMA Intern Med. 2025年11月1日；185(11):1330-1339。doi: 10.1001/jamainternmed.2025.4510。PMID: 40952729；PMCID: PMC12439186。
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.；女性健康倡议研究者写作组。健康绝经后女性使用雌激素加孕激素的风险和益处：女性健康倡议随机对照试验的主要结果。N Engl J Med. 2002；348(3): 223-236。doi:10.1056/NEJM200201173480301。
3. 北美更年期学会（NAMS）。北美更年期学会2017年激素治疗立场声明。Menopause. 2017；24(7):728-753。doi:10.1097/GME.0000000000000921。