经典霍奇金淋巴瘤中免疫检查点抑制剂再挑战：来自院外队列的疗效与安全性启示

研究亮点

• 在经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）中，因免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）导致治疗中断后再次启用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）是可行的，且总体安全性良好。
• 在同一治疗线内接受ICI再挑战的患者，与未再挑战患者相比，无进展生存期（progression-free survival，PFS）和缓解持续时间（duration of response，DOR）差异无统计学意义。
• 再挑战患者中有20%出现复发性irAE，且仅7%为原irAE复发，提示其安全信号总体可控。
• 在后续治疗线中再次接受ICI治疗的患者，其PFS中位数因既往疗效不同而差异明显，提示疾病状态对结局具有重要影响。

研究背景

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种高度可治愈的淋巴系统恶性肿瘤，但仍有部分患者会出现复发或难治性疾病。免疫检查点抑制剂（ICI），尤其是程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂，已改变cHL的治疗格局，即使在接受多线既往治疗后仍显示出较强疗效。然而，ICI治疗相关的irAE可能迫使治疗中断或停药。对于因irAE相关中断后再次使用ICI的安全性和疗效，目前仍缺乏充分认识；而复发/难治性cHL的治疗选择往往有限，因此这一问题具有重要临床意义。本项院外回顾性研究分析了ICI再挑战的真实世界结局，为irAE发生后的治疗管理提供了重要参考。

研究设计

本回顾性队列研究纳入2015年至2024年接受ICI治疗的145例cHL患者。总体人群分为两个队列：

– 队列1：共130例患者，其中15例在同一治疗线内因irAE相关中断后接受ICI再挑战，115例未再挑战。
– 队列2：共15例患者在既往接受ICI治疗后，于后续治疗线再次接受ICI再挑战。

主要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、irAE发生率及复发率。

主要结果

在队列1中，分析显示，再挑战组与未再挑战组在PFS（风险比[hazard ratio，HR] 1.7，95%置信区间[confidence interval，CI] 0.31–9.3，p=0.55）和DOR（HR 2.7，95% CI 0.24–31.2，p=0.42）方面均无统计学显著差异。这提示，对于既往发生过irAE的患者，ICI再挑战并未对疾病控制产生不利影响。

再挑战患者中，20%出现复发性irAE，而原有相同irAE再次发生的比例相对较低，仅为7%。这些结果提示，在严密监测下，可考虑对irAE采取保守处理并继续治疗。

对于队列2，后续治疗线再挑战的患者具有明显异质性：53%为难治性疾病，47%最初对ICI有应答但因疾病进展而需再次治疗。难治性患者的PFS中位数为7.4个月（95% CI：5.0至不可估计），而既往有应答患者的PFS中位数为13.5个月（95% CI：8.1–46.7），反映出预后随疾病生物学特征及既往应答状态而显著变化。

专家点评

这些结果为接受PD-1抑制剂治疗的cHL患者在irAE管理方面提供了重要临床参考。对于部分患者，尤其是在替代治疗选择有限或疗效较差时，ICI再挑战可作为维持疾病控制的合理策略。相对较低的复发性irAE发生率也与既有研究一致，即许多irAE并不必然预示再挑战后会出现严重毒性。

本研究的局限性包括回顾性设计、再挑战亚组样本量有限，以及在选择再挑战患者时可能存在选择偏倚。尽管如此，这些结果仍与新近证据相一致，支持在个体化安全监测下谨慎恢复ICI治疗。

从机制上看，如果在再挑战前irAE已得到充分处理并恢复，持续阻断PD-1通路可能仍可维持抗肿瘤免疫，而不一定加重免疫毒性。

结论

对于部分经典霍奇金淋巴瘤患者，在因irAE相关治疗中断后再次接受ICI治疗是可行且总体安全的。该策略似乎不会损害PFS或DOR，且irAE复发率可控。这些发现支持在接受免疫治疗的cHL患者中进行个体化决策，以优化长期结局。仍需前瞻性研究进一步验证上述观察，并完善ICI再挑战的患者选择标准。

基金与临床试验注册

本研究为院外回顾性分析；未报告特定资助信息或临床试验注册信息。

参考文献

1. Nishimura Y, Maiocco J, Janda G, et al. Clinical outcomes and safety of the immune checkpoint inhibitor rechallenge in Hodgkin lymphoma: an off-trial analysis. Haematologica. 2026 Sep 24. PMID: 42779340.
2. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al. Programmed Death-1 Blockade with Pembrolizumab in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma after Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733-3739.
3. Ansell SM, Minnema MC, Johnson P, et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma after Autologous Stem Cell Transplantation: 5-Year Follow-up of the CheckMate 205 Study. J Clin Oncol. 2020;38(33):3795-3805.
4. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immune checkpoint inhibitors: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv119-iv142.