结合HLA耗尽肝类器官和粒细胞-单核细胞分离术的创新性体外疗法用于急性肝衰竭的逆转

亮点

• 开发了UTOpiA系统，这是一种结合HLA耗尽的人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的肝类器官与粒细胞-单核细胞分离术（GMA）的集成体外回路。
• 在急慢性肝衰竭（ACLF）和急性肝衰竭（ALF）的大鼠模型中，使用UTOpiA相比单药治疗显示出显著的生存益处和肝功能改善。
• 机制研究表明，iHLC分泌的甲胎蛋白（AFP）通过调节细胞周期停滞和炎症细胞因子促进肝细胞再生。
• 作为现成的肝脏支持系统，具有潜在的临床影响，可以解决严重肝衰竭中肝合成功能障碍和全身炎症的关键未满足需求。

背景和疾病负担

急慢性肝衰竭（ACLF）是一种毁灭性的综合征，其特征是慢性肝病患者快速出现肝功能失代偿。这种状况导致28天死亡率显著升高，接近80%，主要是由于严重的肝合成功能障碍和全身炎症反应综合征（SIRS）。同样，急性肝衰竭（ALF），尽管病因不同，但同样涉及肝功能的快速丧失和强烈的全身炎症。当前的重症监护进展提供了支持性而非治愈性干预措施。缺乏能够同时减轻全身炎症并恢复肝合成功能的有效疗法仍然是肝病学和重症监护医学中的关键空白，强调了需要创新的肝脏支持系统，既能进行免疫调节又能提供功能性肝细胞替代。

研究设计和方法学

Yamaguchi等人的研究介绍了UTOpiA系统，这是一种结合两种新型成分的体外疗法：粒细胞-单核细胞分离术（GMA）和HLA-A、B、CIITA三重敲除人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的类似肝细胞（iHLC）类器官。采用这种综合方法的原理是利用GMA的免疫调节能力减少循环中的炎症细胞和介质，同时通过生物工程制造的同种异体兼容肝类器官提供合成和代谢肝功能。

实验在模拟ACLF和ALF的大鼠模型中进行。静脉全血直接暴露于UTOpiA体外回路，使其与GMA滤器和iHLC类器官室相互作用。对照组包括单独使用GMA、iHLC类器官单药治疗以及传统的HepG2细胞基装置，以评估对生存、肝功能参数、炎症标志物和肝再生的附加或协同效应。

主要发现和结果

UTOpiA治疗在ACLF和ALF大鼠模型中均显示出显著的生存优势，优于所有对照组，包括单独使用GMA或iHLC类器官治疗以及基于HepG2的装置。临床参数显示显著改善：脑病减轻，表现为昏迷评分降低，肝生化指标正常化，循环氨和胆红素水平下降。

全身炎症显著抑制，如血清促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））水平降低，这些细胞因子是肝衰竭和SIRS病理生理学的关键介质。肝脏组织的转录组分析显示，肝代谢基因表达谱恢复，肝细胞增殖和再生标志物增加。

组织病理学证实了这些发现，治疗后肝细胞再生的证据明显。机制研究表明，iHLC分泌的甲胎蛋白（AFP）通过下调细胞周期依赖性激酶抑制剂p21，缓解肝细胞细胞周期停滞并促进肝再生。此外，UTOpiA系统似乎恢复了肝细胞核因子4α（HNF4α）的活性，这是调节肝细胞分化和代谢功能的关键转录因子，进一步支持肝合成能力的恢复。

专家评论

集成的UTOpiA系统通过同时解决肝衰竭的两个核心病理驱动因素——炎症和肝合成/代谢功能丧失——代表了肝脏支持技术的重要进步。以前使用肝癌细胞系或原代肝细胞的生物人工肝系统显示出有限的疗效和临床转化障碍，主要是由于免疫原性和缺乏功能持久性。iPSC衍生类器官的三重HLA敲除修饰表明免疫原性降低，可能成为一种通用的现成治疗产品。

粒细胞-单核细胞分离术此前已用于炎症性肠病和其他炎症性疾病，此处创新地重新用于调节肝衰竭中的全身炎症。研究中将AFP分泌与再生途径联系起来的强机制数据增强了联合方法的生物学可信度。

尽管有令人鼓舞的临床前结果，但转化挑战仍然存在。虽然大鼠模型相关，但并不能完全再现人类ACLF的免疫生物学或共病条件。长期安全性、免疫原性和大型动物研究将是临床应用前的关键。然而，这种方法符合目前肝病学向精准再生医学范式的转变。

结论和未来方向

UTOpiA体外回路通过结合免疫调节分离术与提供代谢和合成肝功能及促进再生信号的HLA耗尽iPSC衍生肝类器官，在逆转ACLF和ALF方面表现出强大的临床前疗效。这种双重机制解决了严重肝衰竭管理中的紧急未满足临床需求，目前治疗选择有限。

如果成功转化为人类，UTOpiA系统可能成为一种现成的、可扩展的肝脏支持疗法，提高生存率和恢复能力，同时可能为肝移植或肝再生提供桥梁。未来的临床试验应关注安全、剂量参数和在人类ACLF和ALF人群中的疗效，以及探索不同病因的肝再生途径。

总之，这一创新方法标志着整合体外肝脏支持的重要一步，通过靶向全身炎症和肝合成/代谢恢复，为关键肝衰竭综合征的改善结果带来了希望。

资金和Clinicaltrials.gov

原始出版物中未提供特定的资金信息。截至本出版物，尚未报告转化研究的临床试验注册。

参考文献

Yamaguchi H, Yoneyama Y, Ichimura K, 等. 使用结合HLA耗尽肝类器官与粒细胞-单核细胞分离术的全血体外系统逆转ACLF和ALF。J Hepatol. 2025年10月2日；S0168-8278(25)02477-8。doi:10.1016/j.jhep.2025.08.038。Epub提前发表。PMID: 41044028。