高剂量与低剂量氯喹在柬埔寨治疗间日疟原虫的有效性和安全性：一项随机对照试验

背景

间日疟原虫疟疾仍然是许多热带地区的主要公共卫生问题，包括柬埔寨。控制间日疟的一个关键挑战是其能够形成休眠的肝阶段称为潜隐子，这些潜隐子可以在初次感染后数周至数月重新激活并引起复发。目前，氯喹是唯一广泛可用的能有效消除潜隐子的抗疟药物，从而预防复发。大多数疟疾流行国家，包括柬埔寨，传统上使用总剂量为3.5 mg/kg的氯喹，分14天给药。然而，越来越多的证据表明，这种剂量可能不足以完全清除热带间日疟原虫菌株中的潜隐子，特别是在东南亚。世界卫生组织（WHO）现在建议在大多数流行地区使用更高的总剂量7.0 mg/kg以增强根治。

研究方法

在柬埔寨西部的甘榜斯普省进行了一项开放标签、随机对照试验，招募了年龄15岁或以上的显微镜确诊为间日疟原虫感染的患者。主要排除标准包括重症疟疾、其他严重疾病、贫血（血红蛋白<8.0 g/dL）、怀孕、哺乳、药物过敏和近期使用抗疟药。所有参与者接受了为期7天的青蒿琥酯治疗，每天2 mg/kg，用于清除血液期寄生虫。

G6PD活性正常的患者按2:2:1的比例随机分配接受低剂量氯喹（总剂量3.5 mg/kg；每天0.25 mg/kg，共14天）、高剂量氯喹（总剂量7.0 mg/kg；每天0.5 mg/kg，共14天）或不使用氯喹。出于安全考虑，G6PD缺乏症患者被分配到不使用氯喹的对照组。

为了排除再感染作为复发的原因，患者被转移到无疟疾区奥拉尔镇，持续90天。在此期间后，最初未接受氯喹治疗的G6PD正常患者被提供标准的3.5 mg/kg氯喹治疗，但不受监督。患者每月随访直至治疗后180天，以评估复发情况。主要终点是在转移期间90天内P vivax的复发，评估对象为完成治疗并遵守转移的患者。

主要发现

从2021年11月至2024年2月，共招募了160名患者；147名患者被纳入主要分析。不使用氯喹组包括59名患者（37名G6PD缺乏症患者，22名随机分配的G6PD正常患者），45名患者接受了低剂量氯喹，43名患者接受了高剂量氯喹。大多数患者为年轻成年男性，均为柬埔寨国民。

90天内的间日疟原虫复发率在各组之间明显不同：不使用氯喹组有81%（48/59）的患者至少经历一次复发；低剂量氯喹组有24%（11/45）；而高剂量氯喹组仅有5%（2/43）（高剂量与低剂量比较，p=0.0141）。校正缺失数据后，高剂量氯喹与低剂量氯喹相比，显著降低了复发风险（风险比0.17；95%置信区间0.04–0.79；p=0.0229）。

两种氯喹方案均耐受良好，未报告严重不良事件，强调了G6PD正常个体的安全性。相似的安全性支持在适当监测下采用更高剂量的氯喹方案。

解释和临床意义

这些发现表明，传统的低剂量氯喹方案在预防柬埔寨热带间日疟原虫复发方面效果不佳。高剂量7.0 mg/kg方案显著降低复发风险，同时不损害耐受性和安全性。这符合WHO推荐在大多数流行地区采用更高剂量以实现根治的建议。

鉴于不使用氯喹时观察到的高复发率，根治对于防止反复感染至关重要，这些感染会持续传播并导致发病率增加。转移到无疟疾区的策略加强了复发而非再感染作为复发机制的有效性。

局限性和考虑事项

局限性包括单中心设计和年轻男性参与者的主导地位，可能限制了普遍性。一些患者在转移后未经监督使用氯喹可能影响依从性和结果。出于安全考虑，G6PD缺乏症患者未接受氯喹治疗，突出了为这一亚群提供根治的持续挑战。

结论

该试验提供了强有力的证据，表明14天高剂量氯喹方案（总剂量7.0 mg/kg）在预防柬埔寨间日疟原虫复发方面显著优于传统的3.5 mg/kg方案。两种方案在G6PD正常个体中均安全且耐受良好。这些发现支持采用WHO修订的剂量指南，以增强东南亚地区的疟疾消除工作。

参考文献

Eng V, Lek D, Sin S, Feufack-Donfack LB, Orban A, Salvador J, Seng D, Heng S, Khim N, Tebben K, Flamand C, Sommen C, van der Pluijm RW, White M, Witkowski B, Serre D, Popovici J. 14天高剂量与低剂量氯喹治疗间日疟原虫感染患者的疗效研究：柬埔寨的单中心、开放标签随机对照试验。Lancet Infect Dis. 2025 Aug;25(8):884-895. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00033-7。