亮点
– 两个最大规模的个体随机试验，DANFLU-2 和 GALFLU，证明高剂量流感疫苗对流感的保护效果更优，并显著降低了65岁及以上成人因流感或肺炎、心肺疾病和所有原因住院的比率。
– 超过466,000名老年人的汇总分析（FLUNITY-HD）显示，高剂量疫苗在减少因流感或肺炎、心肺疾病和所有原因住院方面有显著效果。
– DAN-RSV 试验的补充数据表明，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗也能减少老年人的住院率，支持将疫苗纳入心血管疾病预防的核心支柱。
研究背景和疾病负担
季节性流感对老年人构成重大健康风险，他们患严重疾病、并发症和住院的风险远高于其他年龄段。流感感染是急性心血管事件的已知触发因素，加重了这一高危群体的发病率和死亡率。尽管有疫苗接种建议，但由于免疫衰老，标准剂量流感疫苗在老年人群中的保护效果往往不理想。
提高疫苗效力的努力集中在高剂量配方上，这些配方含有更多的抗原，旨在引发更强的免疫反应。先前的小型试验表明，高剂量疫苗可以改善免疫原性和预防流感的效果，但评估临床结果（尤其是住院和心血管益处）的强有力的真实世界证据仍然有限。
越来越多的数据表明，呼吸道感染与心血管并发症有关，这促使包括欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学院（ACC）在内的临床专业机构倡导将常规呼吸道疫苗接种作为老年人心血管疾病预防策略的重要组成部分。
研究设计
DANFLU-2 试验在三个连续的流感季节（2022-23 至 2024-25）期间招募了超过330,000名65岁及以上的丹麦成年人。参与者被随机分配接受每株抗原含量为60 µg的高剂量流感疫苗或每株抗原含量为15 µg的标准剂量疫苗。主要终点是因流感或肺炎住院。
同时，GALFLU 试验在2023-24 和 2024-25 流感季节期间随机分配了103,000多名65-79岁的西班牙加利西亚成年人，使用相同的协议。两个试验都利用了广泛的真实世界数据来源和电子健康记录来确定结果。
终点包括实验室确诊的流感、肺炎、心肺疾病和任何原因住院。次要分析涉及疫苗安全性和心肺住院率。
此外，名为 FLUNITY-HD 的汇总分析结合了两个试验的数据集，以获得更大的统计功效并评估综合终点。相关丹麦研究 DAN-RSV 考察了60岁及以上成人接种 RSV 疫苗对呼吸道和所有原因住院的影响。
主要发现
在 DANFLU-2 中，虽然预定义的主要终点——因流感或肺炎住院——仅显示出6%的相对风险降低（RRR），未达到统计学显著性，但在次要终点中观察到了显著的好处。因流感单独住院减少了43.6%，因心肺疾病住院减少了5.7%，因所有原因住院减少了2.1%。试验调查人员承认，选择复合主要终点稀释了可测量的效果。
同样，GALFLU 因流感病例少于预期而面临统计功效不足的问题。尽管如此，高剂量疫苗与因流感或肺炎住院的风险降低23.7%和因流感住院的风险降低31.8%相关。心肺住院率降低了8.4%。大样本量、完整的数据收集和与先前证据的一致性支持了研究结果的稳健性。
汇总的 FLUNITY-HD 分析涵盖了超过466,000名老年人，显示高剂量疫苗在减少主要复合终点、实验室确诊的流感住院、心肺住院和所有原因住院方面具有统计学显著性和临床意义。
平行进行的 DAN-RSV 试验发现，60岁以上成人接种 RSV 疫苗显著降低了与 RSV 呼吸道感染、RSV 下呼吸道疾病和所有原因呼吸道疾病相关的住院率——这一新发现进一步加强了疫苗的心肺保护作用。
关于安全性，没有出现意外的不良事件或安全信号，符合高剂量配方的已知安全特性。
专家评论
DANFLU-2 和 GALFLU 这两个大规模的个体随机试验是具有里程碑意义的研究，提供了令人信服的真实世界证据，支持增强老年人的流感疫苗接种策略。尽管在终点选择和低于预期的流感发病率方面存在设计挑战，但汇总数据有力地支持了高剂量疫苗在减少临床相关住院方面的优势。
DANFLU-2 的首席研究员 Tor Biering-Sørensen 博士反思了试验设计的经验教训，指出如果单独选择因流感住院作为主要终点，结果将更具显著性。这强调了疫苗有效性试验中终点精确性的重要性。
GALFLU 的首席研究员 Federico Martinón-Torres 博士强调，研究的大队列和数据完整性增强了研究结果的临床相关性，尽管相对于初始假设存在统计功效不足的问题。
这些发现与最近的 ESC 共识一致，该共识建议将疫苗接种作为心血管预防的第四支柱，与高血压、血脂管理和糖尿病的药物治疗并列。此外，ACC 指南现在提倡心血管疾病的成人接种呼吸道疫苗，包括流感、COVID-19 和 RSV 疫苗，以减轻感染触发的心脏事件。
从病理生理学角度来看，流感和 RSV 感染会触发全身炎症反应、内皮功能障碍和促凝状态，增加心肌梗死、心律失常和心力衰竭失代偿的风险。有效的疫苗接种因此成为预防这些下游心脏并发症的战略干预措施。
局限性包括试验依赖真实世界数据，可能存在误分类偏倚，缺乏机制生物标志物。尽管如此，大样本量和多个结果的一致性增加了在不同环境中对老年人群普遍性的信心。
结论
DANFLU-2 和 GALFLU 试验及其汇总的 FLUNITY-HD 分析确立了高剂量流感疫苗在显著减少65岁及以上成人因流感、肺炎、心肺疾病和所有原因住院方面的效果。RSV 疫苗的补充证据进一步扩大了对与心血管并发症相关的呼吸道疾病的保护范围。
这些数据证实了近期指南推荐将疫苗接种纳入心血管预防框架，特别是针对脆弱的老年患者。临床医生应考虑在老年人中优先使用高剂量流感疫苗，以优化结果。
未来的研究应精确定义终点，探索不同病毒株的疫苗效力，并阐明呼吸道感染与心血管病理之间的免疫机制。将疫苗接种纳入常规的心脏保护方案有望带来范式转变，改善老龄化人群的感染和心血管健康结果。
参考文献
1. Biering-Sørensen T, et al. High-Dose Influenza Vaccine to Reduce Hospitalizations. N Engl J Med. 2025; DOI:10.1056/NEJMoa2509834.
2. Martinón-Torres F, et al. Largest-Ever Individually Randomized Trials Show High-Dose Flu Vaccines Reduce Hospitalizations. N Engl J Med. 2025; DOI:10.1056/NEJMoa2508157.
3. European Society of Cardiology. ESC Guidance on Vaccination and Cardiovascular Disease Prevention. 2025.
4. American College of Cardiology. Vaccination Recommendations for Adults with Cardiovascular Disease. 2025.
5. Biering-Sørensen T, et al. Prevention of RSV-Related Hospitalizations in Older Adults via Vaccination. N Engl J Med. 2025; DOI:10.1056/NEJMoa250… (即将发表)