引言：流感与心血管健康的交叉点
数十年来，临床医生观察到心血管事件的季节性激增与流感活动高峰相吻合。流感不仅是一种呼吸道病原体；它还作为一种全身性炎症触发因素，可能导致急性心肌梗死、加重心力衰竭并增加中风的风险。在老年人中，由于免疫系统的衰老（免疫衰老），标准剂量灭活流感疫苗 (SD-IIV) 可能提供次优保护。这一临床缺口促使开发了高剂量灭活流感疫苗 (HD-IIV)，其抗原含量是标准剂量的四倍。虽然先前的研究表明对实验室确认的流感有更好的保护作用，但 FLUNITY-HD 个体水平汇总分析提供了迄今为止最有力的证据，证明该疫苗对严重临床结果（尤其是心血管住院）的影响。
FLUNITY-HD 试验设计：大规模实用方法
FLUNITY-HD 研究代表了两个方法学协调的实用、个体随机试验的预设个体水平汇总分析：在丹麦多个季节进行的 DANFLU-2 和在西班牙加利西亚进行的 GALFLU。这些数据的合并使样本量达到 466,320 名参与者，增强了检测相对罕见但严重终点差异的统计功效。
研究人群和干预措施
分析包括 65 岁及以上的成年人（DANFLU-2）和社区居住的 65-79 岁成年人（GALFLU）。参与者以 1:1 的比例随机分配接受 HD-IIV（每株血凝素 60 μg）或 SD-IIV（每株血凝素 15 μg）。人口统计学特征代表了欧洲老年人口，平均年龄为 73.3 岁。值得注意的是，48.9% 的队列至少有一种慢性病，23.1% 有心血管疾病 (CVD) 病史。
方法和终点
试验利用常规医疗保健数据库进行随访，确保从接种后 14 天至次年 5 月 31 日全面捕获住院数据。主要终点是因流感或肺炎住院。次要终点包括因呼吸系统疾病住院、实验室确认的流感、所有原因住院和全因死亡率。一项特定的次要分析发表在《循环》杂志上，重点关注心血管结局，包括心力衰竭以及既往 CVD 对疫苗效果的影响。
关键发现：对呼吸系统和全因住院的更好保护
《柳叶刀》发表的分析结果显示，HD-IIV 在预防严重临床结果方面优于 SD-IIV。
主要和次要呼吸系统结局
主要终点因流感或肺炎住院的发生率为 HD-IIV 组 0.56%，SD-IIV 组 0.62%。这相当于相对疫苗效力 (rVE) 为 8.8%（95% CI 1.7 至 15.5；p=0.0082）。更令人印象深刻的是实验室确认的流感住院率的降低，其中 HD-IIV 表现为 rVE 31.9%（95% CI 19.7 至 42.2；p<0.0001）。使用 ICD-10 编码的流感住院率，rVE 达到 39.6%。
全因住院和死亡率
HD-IIV 还提供了显著但较小的全因住院率降低（rVE 2.2%；95% CI 0.3 至 4.1；p=0.012）。这一发现对卫生系统和政策制定者尤为重要，因为它表明高剂量疫苗的好处不仅限于特定的呼吸系统诊断，还扩展到整体老年稳定性。然而，在全因死亡率方面未观察到显著差异（rVE 1.2%；p=0.38），可能是因为这个年龄段的死亡率具有多方面的原因且随访期相对较短。
心血管益处：《循环》分析
发表在《循环》上的二次分析深入探讨了 FLUNITY-HD 数据的心血管影响。研究结果表明，HD-IIV 的益处不仅限于肺部。
心血管住院率的降低
HD-IIV 显著降低了任何 CVD 住院的发病率（rVE 6.6%；95% CI 1.6 至 11.4；p=0.010）。最显著的效果表现在心力衰竭住院率的降低，HD-IIV 组比 SD-IIV 组减少了 21.3%（95% CI 7.6 至 33.0；p=0.003）。这是一个关键发现，因为心力衰竭是老年人住院的主要原因之一，并且已知经常因呼吸道感染而加剧。
既往疾病的影响
一个关键问题是高剂量疫苗是否在已经诊断出心脏病的人群中更有效。分析显示，无论参与者是否有 CVD 病史，HD-IIV 的益处是一致的（p-交互作用 > 0.66）。这意味着 HD-IIV 对流感相关心血管并发症的一级和二级预防都有益。
安全性和耐受性
安全性是老年人群中的首要关注点。FLUNITY-HD 分析发现，两组之间的严重不良事件发生率相似（HD-IIV 组 16,032 例，SD-IIV 组 15,857 例）。尽管高剂量疫苗已知会引起稍频繁的局部反应（如注射部位疼痛），但在这种大规模实用环境中并未转化为严重的全身性事件。
专家评论：机制洞察和临床意义
FLUNITY-HD 的研究结果强化了高剂量 HD-IIV 诱导的更高抗体滴度可以提供更强保护，防止流感引发的全身性炎症级联反应的生物学合理性。
疫苗作为心血管干预手段
从心脏病学的角度来看，这些结果支持“疫苗可预防的心血管疾病”这一概念。通过预防初始病毒感染和随后的促炎细胞因子激增，HD-IIV 有助于维持血流动力学稳定。心力衰竭住院率降低 21.3% 的效果与某些心力衰竭药物治疗的效果相当，这表明优化疫苗接种应成为心血管护理的标准组成部分。
公共卫生和政策考虑
尽管 HD-IIV 的成本高于 SD-IIV，但全因和心血管住院率的降低表明具有显著的成本抵消潜力。对于卫生系统而言，预防老年人住院是减少冬季床位占用和医疗支出的高优先级目标。在丹麦和西班牙两个不同国家卫生系统中的一致结果进一步增强了这些发现的普遍性。
结论
FLUNITY-HD 个体水平汇总分析提供了明确的证据，证明高剂量灭活流感疫苗在保护老年人免受严重后果方面优于标准剂量疫苗。通过减少因流感、肺炎特别是心力衰竭住院，HD-IIV 提供了显著的临床优势。这些结果支持在 65 岁及以上人群中优先使用高剂量疫苗，以减轻流感季节期间呼吸系统和心血管疾病的双重负担。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
FLUNITY-HD 研究由赛诺菲资助。汇总分析已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT06506812。
参考文献
1. Johansen ND, 等. 高剂量 vs 标准剂量流感疫苗对老年人心血管结局的影响：FLUNITY-HD 预设汇总分析。Circulation. 2025; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077801。2. Johansen ND, 等. 高剂量流感疫苗对老年人住院效果的影响（FLUNITY-HD）：个体水平汇总分析。Lancet. 2025;406(10518):2425-2434。doi: 10.1016/S0140-6736(25)01742-8。