亮点
- 与安慰剂组相比，AMG0001肌肉注射显著缩短了溃疡完全愈合的中位时间，从280天减少到84天（P=0.007）。
- 长期疗效显著，12个月内AMG0001治疗组中有77.6%的参与者实现完全愈合，而安慰剂组仅为46.2%。
- 该研究强调了‘解剖导向’递送方法的潜力，使用血管造影引导质粒沿特定动脉路径注射，以优化治疗性血管生成。
- AMG0001表现出良好的安全性，不良事件发生率与安慰剂相当，支持其作为中度CLTI的非手术治疗选择的发展。
慢性肢体威胁性缺血的负担
慢性肢体威胁性缺血（CLTI）是外周动脉疾病（PAD）的终末期表现，特征包括静息痛、不愈合溃疡或坏疽。对于CLTI患者，面临重大截肢和心血管死亡的风险极高。尽管在血管内和外科血运重建方面取得了进展，仍有大量患者——通常称为‘无选项’患者——因缺乏合适的供体血管、弥漫性胫后病变或手术风险过高而不适合传统手术。
对于患有神经缺血性溃疡的患者，临床挑战尤为严峻，因为灌注不足和周围神经病变共同导致了一个不利的伤口愈合环境。目前，没有FDA批准的药物或生物制剂专门用于促进此类人群的伤口愈合。此前尝试使用蛋白质或基于基因的生长因子进行治疗性血管生成的结果不一，往往未能在晚期试验中达到主要终点。LEGenD-1试验旨在通过采用更精确的解剖导向递送方法并专注于中度缺血患者来解决这些过去的失败。
LEGenD-1：研究设计与方法学
患者选择与随机化
LEGenD-1是一项在美国22个中心进行的II期、双盲、随机、安慰剂对照试验。研究纳入了75名患有CLTI和神经缺血性溃疡的参与者。入选标准严格，重点是‘中度’缺血，定义为趾压或经皮氧分压（TcPO2）在30至59毫米汞柱之间。这一范围代表了一个虽然缺血但可能仍具有足够的微血管储备以响应再生信号的人群。
参与者按1:1:1的比例随机分配接受低剂量（4毫克）AMG0001、高剂量（8毫克）AMG0001或安慰剂。AMG0001是一种编码人肝细胞生长因子（HGF）基因的质粒DNA。HGF是一种强效的血管生成和淋巴管生成因子，可促进内皮细胞增殖和迁移，并具有抗凋亡和抗炎作用。
干预措施：解剖导向递送
LEGenD-1试验的一个显著特点是其递送策略。与之前使用标准化网格样注射模式的研究不同，LEGenD-1采用了解剖导向的肌肉注射。临床医生使用基线血管造影识别向溃疡区域提供主要血流的目标动脉。然后，在第0、28、56和84天，沿着这条特定动脉的路径注射AMG0001或安慰剂。这种方法旨在将治疗剂集中在最有可能增强局部侧支网络的区域。
研究终点
试验设定了两个共同主要终点：目标溃疡完全愈合的时间和6个月时完全愈合的受试者比例（合并AMG0001分析）。次要终点包括12个月时的愈合率、溃疡复发情况以及如趾压和TcPO2等血流动力学参数的变化。
关键发现：加速愈合之路
主要结果与加速愈合
LEGenD-1试验的结果显示，接受AMG0001治疗的患者明显且具有统计学意义的获益。合并AMG0001组（84天）的溃疡完全愈合中位时间显著短于安慰剂组（280天；P=0.007）。按剂量分组，4毫克组（98天；P=0.017）和8毫克组（84天；P=0.022）均优于安慰剂，表明在测试的剂量范围内有强大的治疗效果。
在6个月时，63.3%的AMG0001治疗组参与者实现了完全愈合，而安慰剂组为38.5%。尽管这一比例未能达到传统统计显著性的阈值（P=0.053），但临床趋势强烈支持基因疗法。
长期疗效与持久性
12个月时的愈合率提供了更有力的持久性证据。一年内，77.6%的AMG0001组参与者愈合，而安慰剂组仅为46.2%（P=0.010）。这一差距的扩大表明，HGF基因疗法诱导的生物学变化可能对局部微环境产生持久影响，促进那些难以治愈的慢性溃疡患者的完全组织修复。
安全性和耐受性
安全性是基因治疗试验中的首要关注点。在LEGenD-1试验中，AMG0001耐受良好。三个组之间的治疗出现的不良事件（TEAEs）发生率相似。大多数不良事件与基础疾病过程或注射程序本身相关，而不是质粒DNA。重要的是，没有出现增加肿瘤风险或病理性血管生成（如增生性视网膜病变）的信号，这些都是生长因子疗法的理论担忧。
专家评论：机制洞察与临床意义
肝细胞生长因子（HGF）的作用
LEGenD-1的成功可能归功于HGF的特定生物学特性。与血管内皮生长因子（VEGF）有时会产生‘渗漏’或不成熟的血管不同，HGF通过作用于内皮细胞和周细胞，促进更稳定、成熟的血管形成。此外，HGF在减少纤维化和促进组织再生方面的作用使其特别适用于神经缺血性溃疡的复杂病理。
CLTI中的精准医疗方法
‘解剖导向’注射技术代表了血管手术中向精准医疗的转变。通过根据患者的特定解剖结构定制递送方式，临床医生可以最大化生长因子在最需要的组织中的表达‘曲线下面积’。这一方法学上的改进可能是本研究中观察到的愈合时间显著减少的原因之一。
研究局限性
尽管结果令人鼓舞，但试验的小样本量（n=75）是一个局限。作为II期研究，其设计目的是识别疗效和安全性的信号，而非为监管审批提供决定性证据。此外，研究集中于中度缺血（TcPO2 30-59毫米汞柱）；这些结果是否可以推广到更严重的缺血（TcPO2 < 20毫米汞柱）的‘无选项’患者尚待确定。
总结与临床启示
LEGenD-1试验标志着慢性肢体威胁性缺血生物制剂开发的重要里程碑。通过证明AMG0001可将溃疡愈合的中位时间缩短近200天，该研究为预防CLTI的毁灭性进展提供了一种强有力的非手术干预希望。对于临床医生而言，这些发现表明，当结合精确的解剖靶向时，基因治疗可能很快成为肢体挽救工具包中的重要组成部分。
下一步将是更大规模的III期试验，以确认这些发现并进一步界定最有可能受益的患者群体。如果这些结果成立，AMG0001可能会重新定义神经缺血性溃疡的标准护理，将重点从伤口管理转向主动的生物愈合。
资金与注册
LEGenD-1试验（NCT04267640）由AnGes, Inc.赞助。参与研究的人员和中心得到了致力于血管再生医学的拨款和机构资金的支持。
参考文献
Armstrong DG, Conte MS, Mills JL, Menard MT, Orgill DP, Galiano RD, Kirsner RS, Farber A, Lantis JC, Zelen CM, Carter MJ, Hicks CW, Powell RJ. 解剖导向下肢基因治疗溃疡愈合：一项双盲、随机、安慰剂对照研究（LEGenD-1）。Circ Cardiovasc Interv. 2026年1月；19(1):e015648. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.125.015648. Epub 2025年11月4日。PMID: 41186002。