停用 GLP‑1 受体激动剂前后或早期妊娠期间增加的孕期体重增长和不良妊娠结局

亮点

– 在计划怀孕前或早期妊娠期间停用 GLP‑1 受体激动剂（GLP‑1RAs）的女性与倾向匹配的未暴露妊娠相比，平均孕期体重增长多 3.3 公斤。

– 暴露组妊娠有更高的过度孕期体重增长（65% 对 49%）、早产（17% 对 13%）、妊娠糖尿病（20% 对 15%）和妊娠期高血压（46% 对 36%）风险。

– 出生身长、大于胎龄儿（LGA）或小于胎龄儿（SGA）发生率以及剖宫产率无显著差异。

背景

GLP‑1 受体激动剂（GLP‑1RAs）如利拉鲁肽和索马鲁肽因具有强大的降糖、抑制食欲和减重效果，越来越多地用于治疗 2 型糖尿病和肥胖。然而，由于缺乏人类安全性数据和部分动物研究显示胎儿风险，不建议在妊娠期间使用 GLP‑1RAs；专业指南通常建议在计划或确认妊娠时停药。

对于在计划怀孕前或早期妊娠期间立即停用 GLP‑1RA 疗法的育龄妇女，临床上存在合理的担忧：停药后体重反弹、胰岛素抵抗恶化以及代谢变化可能影响孕期体重增长（GWG）和母胎结局。然而，关于停用 GLP‑1RA 后妊娠结局的真实世界数据很少。

研究设计

Maya 等人进行的这项回顾性队列研究分析了 2016 年 6 月 1 日至 2025 年 3 月 31 日期间在一个单一学术医疗系统内分娩的 149,790 例单胎妊娠。暴露定义为从受孕前 3 年到受孕后 90 天内在电子健康记录中开具 GLP‑1RA 处方。通过倾向评分匹配（1:3）将每个暴露妊娠与三个未暴露妊娠配对，以平衡测量的混杂因素。

主要结局是总孕期体重增长。次要结局包括过度孕期体重增长（按既定阈值）、出生人体测量学指标（出生体重百分位数、LGA 和 SGA）、出生身长、早产、剖宫产、妊娠糖尿病（GDM）和妊娠期高血压（HDP）。

关键发现

匹配后，主要分析队列包括 1,792 例妊娠（448 例暴露；1,344 例未暴露）。暴露组的平均年龄为 34.0 岁，孕前 BMI 为 36.1 kg/m²；84% 的女性患有肥胖症，23% 的女性有既往糖尿病。种族/民族分布包括 30% 西班牙裔、11% 非西班牙裔黑人和 50% 非西班牙裔白人。

孕期体重增长

与匹配的未暴露妊娠相比，GLP‑1RA 暴露组妊娠的平均孕期体重增长更高：13.7 公斤（标准差 9.2）对 10.5 公斤（标准差 8.0）。平均差异为 3.3 公斤（95% CI, 2.3–4.2；P < .001）。

过度孕期体重增长在暴露组妊娠中更为常见（65%）比未暴露组（49%），相对风险（RR）为 1.32（95% CI, 1.19–1.47）。

围产期结局

暴露组的平均出生体重百分位数略高（58.4% 对 54.8%；差异 3.6 个百分点；95% CI, 0.2–6.9%）。出生身长或 LGA 或 SGA 婴儿比例无显著差异。

妊娠并发症

与匹配的未暴露妊娠相比，GLP‑1RA 暴露组妊娠有更高的：

• 早产：17% 对 13%（RR 1.34；95% CI, 1.06–1.69）。
• 妊娠糖尿病：20% 对 15%（RR 1.30；95% CI, 1.01–1.68）。
• 妊娠期高血压：46% 对 36%（RR 1.29；95% CI, 1.12–1.49）。

剖宫产率无显著差异。

解释和临床意义

这些发现表明，在计划怀孕前或早期妊娠期间停用 GLP‑1RAs 与显著增加的孕期体重增长和几种不良妊娠结局的风险相关，尤其是在主要受肥胖影响的人群中。

GWG 增加的幅度——平均约 3.3 公斤——可能是临床上相关的，因为即使是适度的过度 GWG 也与妊娠糖尿病、高血压疾病和产后体重保留率的增加有关。观察到的早产、GDM 和 HDP 相对风险增加（所有 RR ≈1.3）在育龄妇女中使用 GLP‑1RAs 日益增多的情况下，从人群水平来看是适度但潜在重要的。

生物学合理性及潜在机制

有几种机制可以解释这些关联。GLP‑1RAs 减少食欲、减缓胃排空并改善血糖控制；突然停药可能导致能量摄入反弹、体重恢复和血糖代谢恶化。在妊娠期间，GWG 增加和胰岛素抵抗恶化可能导致 GDM 和高血压疾病。此外，快速体重变化相关的代谢不稳定和全身炎症可能增加早产风险。然而，没有机制研究直接证实因果途径。

优势

• 来自近十年综合电子健康记录系统的大型当代队列。
• 倾向评分匹配以解决测量的混杂因素并平衡基线特征。
• 全面评估临床上重要的母婴结局。

局限性和偏倚来源

重要局限性限制了解释：

• 观察性设计：无法排除未测量因素（例如，怀孕意图、GLP‑1RA 使用的时间和持续时间、依从性、生活方式行为、提供者实践）的残余混杂。
• 暴露确定依赖于 EHR 中的药物订单；这不能确认摄入量、剂量或确切的停药时间相对于受孕时间。
• 单一学术医疗系统：结果可能不适用于其他人群，尤其是肥胖患病率较低或获得孕前护理机会不同的群体。
• GLP‑1RA 药物和适应症（肥胖与糖尿病）的异质性未完全剖析；总结数据中未详细说明伴随用药和血糖控制轨迹。
• 潜在的检测偏倚：之前使用 GLP‑1RAs 的女性可能对代谢并发症的监测增加。

对临床实践的影响

对于照顾服用 GLP‑1RAs 的育龄妇女的临床医生，这些数据强调了主动进行生殖咨询和妊娠规划的必要性：

• 在开始 GLP‑1RA 治疗前讨论避孕和怀孕意向。
• 如果计划或怀疑怀孕，告知当前停用 GLP‑1RAs 的建议，并讨论体重反弹的可能性；安排密切随访。
• 当停用 GLP‑1RA 时，加强生活方式支持（营养、体育活动）、早期妊娠体重监测和干预措施，以限制过度 GWG。
• 鉴于本研究观察到的 GDM 和 HDP 风险增加，考虑更早进行代谢筛查（例如，早期妊娠葡萄糖测试）和更密切的血压监测。
• 协调初级保健、内分泌科和妇产科之间的护理，制定个体化的血糖和体重管理过渡计划。

没有证据表明在妊娠期间重新启动 GLP‑1RAs；目前的标签和指南建议在妊娠期间避免使用这些药物。

研究重点

需要进一步研究的关键缺口包括：

• 前瞻性研究以量化停用 GLP‑1RA 后体重反弹的时间和幅度，并将其与妊娠结局联系起来。
• 基于登记的研究以捕捉围受孕期暴露、特定药物效应（例如，索马鲁肽与利拉鲁肽）、剂量-反应关系和哺乳期结局。
• 研究停用 GLP‑1RA 后早期妊娠期间的代谢和炎症变化的机制研究。
• 针对计划怀孕且停用 GLP‑1RAs 的女性的干预试验，测试减轻体重反弹和代谢风险的策略（行为项目、适当情况下有妊娠安全性数据的替代药物）。

结论

在这项以肥胖女性为主的大型匹配队列中，从受孕前 3 年到受孕后 90 天内开具 GLP‑1RA 处方并随后停药的暴露与更高的孕期体重增长以及早产、妊娠糖尿病和妊娠期高血压的风险增加相关。虽然从观察性数据中无法建立因果关系，但这些发现对咨询和管理接受 GLP‑1RA 治疗的育龄妇女具有直接意义。临床医生应优先进行孕前咨询、主动制定过渡计划并在停用 GLP‑1RAs 围绕受孕时间时加强监测。

资金和 clinicaltrials.gov

资金和试验注册详情见原始出版物。

参考文献

1. Maya J, Pant D, Fu Y, et al. Gestational Weight Gain and Pregnancy Outcomes After GLP‑1 Receptor Agonist Discontinuation. JAMA. 2025 Nov 24. doi:10.1001/jama.2025.20951. PMID: 41284263.