亮点
- 世界上首次在活体人类中成功进行基因工程猪辅助肝异种移植，持续171天。
- 经过10个基因编辑的猪肝展示了功能性代谢活动和凝血纠正，未出现超急性排斥反应。
- 识别出异种移植相关性血栓性微血管病（xTMA）为主要术后并发症，通过依库珠单抗和血浆置换进行管理。
- 这一开创性的案例提供了关于免疫和凝血挑战的关键见解，为未来的临床肝异种移植铺平了道路。
研究背景
器官移植仍然是治疗终末期肝病和某些肝恶性肿瘤的最终手段；然而，供体器官短缺严重限制了及时获得移植的机会，往往导致高死亡率。尽管基因工程猪到人的异种移植主要集中在心脏和肾脏领域，但猪肝异种移植直到现在才实现临床应用。肝脏复杂的免疫环境和独特的凝血特性对异种移植构成了重大障碍，需要先进的基因改造和周密的围手术期管理。本报告记录了世界上首例临床实施的辅助基因修饰猪肝移植，旨在解决不适合切除或立即同种异体移植的肝细胞癌患者急需的桥接治疗问题。
研究设计
该研究涉及一名接受辅助肝移植的单病例，使用了经过10个靶向基因编辑的基因工程猪肝。这些修改包括敲除引起超急性排斥反应的猪异种抗原基因和敲入七个提高免疫和凝血兼容性的人类转基因。受者是一名右肝叶局部化的大型肝细胞癌患者，最初被认为不适合根治性切除和立即人类肝移植。
术后，患者接受了密切监测，定期评估肝功能测试、代谢标志物和凝血参数。主要终点是辅助异移植物的存活和功能，无免疫排斥或危及生命的并发症。次要终点包括凝血异常的管理和长期生存。
关键发现
辅助猪肝功能有效，表现为代谢活动、胆汁产生和部分凝血紊乱的纠正，在最初的31天内没有出现超急性或急性排斥反应、感染或显著的发病率，稳定了受者的状况。在此期间，肝肾功能保持稳定，突显了广泛基因工程所实现的移植物生理兼容性和免疫耐受。
术后早期凝血障碍，表现为D-二聚体和纤维蛋白降解产物升高，通过抗凝治疗得到有效管理，强调了鉴于肝脏在止血中的关键作用，积极的凝血控制的重要性。然而，术后第38天出现了与血栓相关的并发症，需要移除辅助肝，原因是异种移植相关性血栓性微血管病（xTMA），表现为内皮损伤、微血管血栓形成和溶血性贫血。
随后通过补体抑制剂依库珠单抗和血浆置换成功解决了xTMA，突显了免疫调节治疗策略在管理异种移植并发症方面的潜力。尽管初期成功，但反复出现上消化道出血，最终导致患者在术后第171天死亡。这一原因突显了异种移植背景下血管完整性和出血风险的持续挑战。
专家评论
在活体人类患者中使用10个基因编辑的猪肝作为辅助移植物，揭示了临床肝异种移植领域的有希望的机会和严峻的挑战。所采用的基因修饰——针对异种抗原并结合与免疫调节和凝血途径相关的人类基因——代表了一种复杂的人工合成生物学方法，对于克服异种移植物排斥和功能障碍至关重要。
在活体受者中观察到的xTMA特别值得注意，因为它揭示了一个先前未被充分认识的并发症，具有重要的临床意义。通过补体阻断和血浆置换成功逆转这一状况，为未来病例提供了关键的机制洞察和治疗途径。
然而，由于反复的胃肠道出血导致的致命结果强调了需要增强策略来管理异种移植后的止血紊乱和血管脆弱性。这项单病例研究的局限性包括缺乏来自更广泛队列的长期移植物功能和生存数据，需要谨慎解释，并强化了对对照试验的必要性。
结论
这一里程碑式的临床案例确立了基因工程猪到人辅助肝异种移植作为肝恶性肿瘤患者的桥接治疗的可行性。研究结果表明，经过免疫兼容性设计的异种移植物具有代谢功能和凝血支持的潜力。然而，异种移植相关性血栓性微血管病仍然是持续成功的重大障碍，需要进一步研究以优化免疫抑制、移植物工程和围手术期管理。
未来的研究方向应集中于扩展基因编辑平台，以进一步减轻免疫和凝血相关并发症，并进行严格的临床试验以评估安全性和有效性。这一开创性的努力标志着移植医学和人工合成生物学的重要里程碑，为解决严重的器官短缺问题和改善肝病和癌症的预后带来了希望。
资金和临床试验
参考文献中未提供资金来源和clinicaltrial.gov注册的详细信息。
参考文献
张伟, 徐强, 徐凯, 江荣, 王森, 郑明, 刘娜, 交大, 王志, 葛军, 卢新, 李刚, 黄飞, 刘亮, 尹燕, 刘洋, 郭静, 刘坤, 韦海江, 孙斌. 基因工程猪到人肝异种移植. 肝脏病学杂志. 2025年12月1日:S0168-8278(25)02497-3. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.044. 在线提前发表. PMID: 41076089.