性别、种族和血统共同塑造淀粉样病理：来自大规模混合人群尸检研究的证据

亮点

• 即使在调整年龄、教育、血管因素和APOEε4状态后，女性个体的神经原纤维斑块负担显著高于男性个体（调整后的比值比1.65）。
• 黑人种族和非洲血统个体中观察到的抗淀粉样蛋白积累保护作用在APOEε4等位基因存在时显著减弱。
• 在高淀粉样蛋白负担者中，女性比男性更可能进展到晚期神经纤维缠结（Braak分期V-VI），这可能解释了女性认知功能下降更快的原因。
• 研究结果支持在阿尔茨海默病（AD）生物标志物解读和临床试验招募中整合性别和血统特异性阈值。

引言：阿尔茨海默病病理学的交叉性

阿尔茨海默病（AD）不是单一的疾病；其表型表达和病理进展深受生物学性别、遗传风险因素和社会构建如种族之间复杂相互作用的影响。尽管已知女性在全球范围内占AD病例的较大比例，但其潜在原因——从寿命到生物学脆弱性——仍然是研究的热点。同样，虽然流行病学数据通常指出美国黑人和西班牙裔人口中痴呆症患病率较高，但由于缺乏多样化的尸检数据，这些差异的具体神经病理学基础常常被掩盖。

历史上，大多数AD神经病理学研究依赖于欧洲血统的队列，这限制了其发现对更多混合血统人群的普遍性。最近由Abu Raya等人发表在《JAMA神经学》上的一项具有里程碑意义的研究通过利用巴西的人群基础尸检样本填补了这一空白。通过从种族、非洲血统和APOEε4基因型的角度考察性别差异，研究人员提供了这些因素如何共同贡献β-淀粉样蛋白沉积和认知衰退的细致视角。

研究设计与方法

USP生物银行队列

该研究使用了巴西圣保罗大学老化研究生物银行的死后数据。这个独特的队列因其高度的遗传混合度和基于人群的样本性质而特别有价值，后者减少了专门记忆诊所队列中常见的选择偏差。分析包括2004年4月至2025年3月期间收集的2,268例尸检。

分析框架

主要暴露因素是性别、报告的种族（分为黑人或白人）、非洲血统比例和APOEε4携带状态。主要结局指标为：
1. 神经原纤维斑块负担，使用阿尔茨海默病注册协会（CERAD）评分测量。
2. 认知功能，通过临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）评估。
3. 肽病理进展，通过Braak分期测量。

统计模型采用有序逻辑回归来考察性别与CERAD评分之间的关联，纳入性别、种族、血统和APOEε4的两两和三重交互作用。调整了年龄、教育、血管危险因素（如高血压和糖尿病）和Braak分期，以隔离淀粉样蛋白病理学的特定影响。

关键发现：性别作为淀粉样蛋白负荷的主要驱动因素

研究人群按性别平衡（51%男性，49%女性），中位年龄为74.8岁。显著的种族代表性得以实现，35%自认为黑人，65%自认为白人。初步观察确认，女性参与者通常年龄较大，并且在死亡时表现出更高的认知障碍率（CDR总分≥0.5）。

斑块负担的差异

最引人注目的发现是性别在淀粉样蛋白病理学中的显著差异。女性未调整的高神经原纤维斑块负担几率几乎是男性的两倍（比值比1.97；95%置信区间，1.67-2.29）。即使在严格调整社会人口学变量、血管健康和APOEε4状态后，这种关联仍然稳健（调整后的比值比1.65；95%置信区间，1.33-2.20）。这表明女性对淀粉样蛋白积累的倾向不仅是因为寿命较长或血管风险特征不同，而是可能由内在的生物学性别差异驱动。

APOEε4、种族和血统的相互作用

APOEε4等位基因仍然是散发性AD最强的遗传风险因素，本研究证实携带该等位基因的两性患高斑块负担的风险增加了四倍。然而，当考虑种族和血统时，研究揭示了关键的细微差别：

1. 非携带者的保护作用：不携带APOEε4等位基因的黑人个体和没有该等位基因的非洲血统比例较高的个体出现高神经原纤维斑块负担的可能性最小（比值比分别为0.47和0.57）。
2. 保护作用的丧失：与非洲血统相关的这种“保护”作用在APOEε4等位基因存在时显著减弱。这表明APOEε4在某些血统背景下可能更具侵袭性，或者这些群体的基础低风险因ε4等位基因的存在而被消除。
3. 性别修饰因子：检测到了性别与APOEε4以及性别与种族之间的显著两两交互作用。数据显示，APOEε4的促淀粉样蛋白效应在女性中可能特别强烈，进一步加剧了她们的风险。

进展到肽病理和认知衰退

该研究还探讨了为什么女性在同一水平的淀粉样蛋白下往往经历更急剧的认知衰退。在中度至高神经原纤维斑块负担（CERAD评分≥2）的个体中，女性显著更可能达到Braak分期V-VI——与广泛的神经纤维缠结和严重的临床痴呆相关（概率比1.25）。有趣的是，当Braak分期加入多变量模型时，性别在斑块负担上的差异减弱，这表明女性中较高的淀粉样蛋白负荷可能作为催化剂促进更严重的肽病理，从而驱动认知症状。

专家评论：机制见解和临床意义

生物学合理性

有几种机制可以解释观察到的性别差异。长期以来，雌激素被认为具有神经保护作用；绝经期雌激素的急剧下降可能触发淀粉样蛋白积累的级联反应。此外，X染色体包含多个与免疫功能和蛋白质降解相关的基因，女性中X染色体不完全失活可能导致与淀粉样蛋白清除相关的通路差异表达。关于非洲血统的发现也指出了“遗传背景”的重要性。APOEε4等位基因可能与其他祖先变异（位于同一染色体上）相互作用，从而影响其对血脑屏障或脂质代谢的作用。

临床试验设计和生物标志物阈值

从临床角度来看，这些结果对使用淀粉样蛋白PET扫描和CSF生物标志物有直接的影响。如果女性和不同血统的个体以不同的速率积累淀粉样蛋白或对斑块负担有不同的“耐受性”，那么单个通用的“淀粉样蛋白阳性”阈值可能是不合适的。

例如，如果非携带者的黑人个体基线淀粉样蛋白较低，他们可能会被排除在抗淀粉样蛋白疗法的临床试验之外，尽管他们可能患有早期疾病。相反，如果女性的淀粉样蛋白负担更可能触发快速肽扩散，她们可能受益于早期干预。阿尔茨海默病的精准医学必须朝着性别和血统调整的风险评分方向发展。

结论：包容性神经科学的使命

Abu Raya及其同事的研究提供了令人信服的证据，证明性别、种族和血统不仅仅是边缘变量，而是阿尔茨海默病神经病理学架构的核心。女性携带较高的淀粉样蛋白负荷，随后促进更严重的肽病理，这为临床实践中观察到的性别差异提供了一个明确的生物学途径。

此外，APOEε4等位基因与非洲血统之间的复杂相互作用强调了研究多样化人群以真正理解AD遗传基础的必要性。随着医学界进入疾病修饰治疗的新时代，确保这些治疗方法的开发和部署考虑到这些基本的生物学差异不仅是科学的必要条件，也是健康公平的问题。

参考文献

1. Abu Raya M, Suemoto CK, Paes VR, et al. 性别、种族、血统和载脂蛋白E ε4在混合人群尸检样本中的淀粉样病理差异. JAMA Neurol. 2026;23:e260054. doi:10.1001/jamaneurol.2026.0054.
2. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. 痴呆症预防、干预和护理：2020年《柳叶刀》委员会报告. Lancet. 2020;396(10248):413-446.
3. Belloy ME, Napolioni V, Greicius MD. APOE和阿尔茨海默病的二十五年：迄今为止的进展和前进的道路. Neuron. 2019;101(5):820-838.