Garetosmab：进行性骨化性纤维发育不良的潜在疾病修饰抗体

亮点

Garetosmab 是一种阻断 activin A 的抗体，可显著减少成人进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP）患者的新发异位骨病灶。Ⅲ期 OPTIMA 试验显示其安全性特征良好，支持其作为 FOP 首个有效疾病修饰治疗的潜力。FOP 是一种罕见且严重致残的遗传性疾病。

研究背景

进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP）是一种极罕见且灾难性的遗传性疾病，其特征为进行性异位骨化——即骨组织在正常骨骼之外异常形成——累及韧带、肌腱和骨骼肌。这种病理性骨化可导致进行性活动受限、身体残疾，并最终造成过早死亡，严重损害生活质量。该病由 activin receptor type 1A（ACVR1）基因杂合性功能获得性突变所致。正常情况下，activin A（ActA）可抑制该受体；然而，在 FOP 中，ACVR1 会被 ActA 异常激活，反而驱动骨化过程，而非受到抑制。

直到最近，治疗选择仍局限于对症处理，尚无可改变疾病进展的获批治疗。临床前研究以及一项初步的 Ⅱ 期试验（LUMINA-1）提示，使用单克隆抗体 garetosmab 阻断 activin A 可预防异位骨化，为在更大规模、对照环境中进一步研究提供了依据。

研究设计

OPTIMA 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期试验，在 16 个国家和地区的 18 个研究中心开展。研究共纳入 63 名已确诊 FOP 的成人患者（≥18 岁）。受试者按 1:1:1 比例随机分配至 3 个治疗组：每月静脉注射安慰剂、garetosmab 3 mg/kg 或 garetosmab 10 mg/kg。随机分层依据基线疾病严重程度（采用 Cumulative Analogue Joint Involvement Scale 评估）以及既往是否参加过 LUMINA-1 试验。

主要疗效终点为治疗第 56 周时检出的新发异位骨病灶总数。安全性评价重点关注同期治疗期间出现的不良事件中特别关注事件（adverse events of special interest，AESIs）。该试验共入组 63 名参与者，其中 62 名完成了为期 56 周的全部治疗。

主要结果

试验结果显示，与安慰剂相比，garetosmab 可显著减少新发异位骨化。具体而言，安慰剂组在 56 周内出现 19 个新发异位骨病灶，而 garetosmab 3 mg/kg 组仅出现 1 个新病灶，10 mg/kg 组出现 2 个新病灶。与安慰剂相比，两种 garetosmab 剂量对应的发生率比（rate ratio）分别为 0.06（95% CI 0.00–0.73；p=0.027）和 0.10（95% CI 0.01–0.76；p=0.026），提示其具有统计学显著且临床意义明确的疗效。

在安全性方面，治疗期间出现的 AESIs 发生率较低且多为轻度。安慰剂组有 1 名参与者（5%）发生 AESI，3 mg/kg 组未报告 AESI，10 mg/kg 组有 4 名参与者（17%）发生 AESI，且均被认为与治疗相关。重要的是，研究期间未发生死亡事件，总体而言，两种剂量的 garetosmab 均具有较好的耐受性。

专家评述

OPTIMA 是首个大型对照试验，证明通过 garetosmab 靶向 activin A 可有效抑制 FOP 患者的病理性异位骨化。该试验设计严谨，具有国际多中心特征，并依据基线疾病严重程度及既往试验暴露情况进行分层，从而增强了研究结果的可推广性。

新发病灶减少幅度十分显著，提示阻断 activin A 信号可能中断异常成骨信号级联反应，这与其潜在致病机制相一致。然而，仍需更长期的数据以评估持续疗效与安全性，以及对活动能力、疼痛和生活质量等临床结局的影响。

本研究的局限性包括罕见病研究固有的样本量较小及随访时间较短。此外，garetosmab 较高剂量组出现的 AESIs 提示监测仍需谨慎，尽管未出现严重安全性信号。

本研究标志着朝向 FOP 首个疾病修饰治疗迈出了重要一步；对于这一几乎缺乏治疗手段的疾病而言，具有里程碑意义。

结论

OPTIMA Ⅲ期试验提供了有力证据：阻断 activin A 的抗体 garetosmab 可显著减少成人 FOP 患者新发异位骨病灶的形成，且安全性可接受。这些结果支持 garetosmab 作为这一极罕见、致残性疾病的里程碑式治疗选择，并为改变 FOP 的自然病程带来希望。未来仍需进一步研究以评估长期结局，并明确最佳治疗方案。

资助与注册

本研究由 Regeneron Pharmaceuticals 资助。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，登记号为 NCT05394116。

参考文献

Papa R, Rhee S, Delai P, et al. Efficacy and safety of garetosmab, an activin A-blocking antibody, in fibrodysplasia ossificans progressiva (OPTIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2026;408(10564):1583-1592. PMID: 42805227.

Kawano H, et al. Pathogenesis and targeted treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(4):195-207.

Merrill AE, et al. Activin A and FOP: Targeting a ligand-induced derangement of the BMP pathway. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019;20:179-203.