乙肝功能性治愈指日可待：GSK的Bepirovirsen在关键性III期慢性乙型肝炎试验中达到主要终点

慢性乙型肝炎管理的新范式

2026年1月7日，肝病学领域迎来了历史性的转折点。葛兰素史克（GSK）宣布其研究中的反义寡核苷酸（ASO）贝皮罗维森在两项具有里程碑意义的III期临床试验——B-Well 1和B-Well 2中成功达到了主要终点。这一突破不仅仅是一次成功的临床试验；它标志着慢性乙型肝炎（CHB）治疗范式的根本转变，从当前的终身病毒抑制模式转向有限的、治愈性的治疗方案。

对于全球约2.5亿至3亿名慢性乙型肝炎患者来说，功能性治愈——定义为停药后持续的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失和HBV DNA检测不到——一直是最终的临床目标。历史上，这一目标很少通过现有的标准治疗实现。B-Well试验结果显示，这一目标现在对相当一部分患者群体来说已经触手可及。

未满足的需求：现有标准治疗的局限性

慢性乙型肝炎仍然是肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）的主要原因。目前的标准治疗主要依赖于核苷（酸）类似物（NAs），如替诺福韦或恩替卡韦。虽然NAs在抑制前基因组RNA的逆转录方面非常有效，从而抑制病毒复制并降低HBV DNA水平，但它们并不直接针对整合的HBV DNA或肝细胞核内的共价闭合环状DNA（cccDNA）。

因此，NAs很少导致HBsAg清除。终身NA治疗的功能性治愈率极低，通常每年低于1%。这需要无限期的治疗，带来了长期成本、潜在副作用以及慢性、无法治愈感染的心理负担。贝皮罗维森正是为了应对这些局限性而开发的，通过靶向病毒生命周期的早期阶段。

作用机制：贝皮罗维森的三重作用策略

贝皮罗维森是一种GalNAc偶联的反义寡核苷酸，设计有独特的三重作用机制，使其与NAs和传统干扰素疗法有所不同。其设计靶向所有HBV RNA种类，包括信使RNA（mRNA）和前基因组RNA（pgRNA）。

1. 通过RNase H降解RNA

贝皮罗维森特异性结合HBV RNA序列，触发RNase H的招募，这是一种切割RNA-ASO异二聚体的酶。这导致病毒RNA的直接降解，有效阻止病毒蛋白的产生。

2. 抑制HBsAg的产生

通过降解负责HBsAg的转录本，贝皮罗维森显著降低了这种抗原的循环水平。在CHB中，HBsAg以极大的过量产生，充当“免疫诱饵”，耗尽宿主的T细胞并阻止有效的免疫反应。降低HBsAg被认为是恢复宿主免疫系统的先决条件。

3. 免疫系统再生

HBsAg水平的降低被认为可以缓解慢性感染的“免疫麻痹”。这允许HBV特异性T细胞和B细胞的重新激活，使宿主自身的免疫系统能够识别并消除受感染的肝细胞，从而实现持久的功能性治愈。

临床试验设计：B-Well 1和B-Well 2

B-Well临床项目包括两个全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。这些研究旨在评估贝皮罗维森在已接受稳定NA治疗的CHB患者中的安全性和有效性。

研究人群和方法

试验在全球29个国家招募了超过1800名参与者，确保了一个反映全球遗传和病毒多样性的稳健数据集。参与者被随机分配接受贝皮罗维森300毫克（通过皮下注射给药）或安慰剂，同时继续他们的NA治疗。治疗持续时间为24周的有限疗程，随后进行严格的随访，以监测停用ASO后HBsAg的持续下降。

主要发现：实现统计学上显著的功能性治愈率

根据GSK发布的数据，B-Well 1和B-Well 2均成功达到了主要终点。试验显示，与安慰剂加NA组相比，显著且具有临床意义的比例的患者实现了功能性治愈。

功能性治愈和HBsAg下降

虽然具体的百分比分布将在即将召开的科学会议上公布，但结果确认贝皮罗维森显著优于当前的标准治疗。数据显示，“有限疗程”模式——治疗24周——可以导致持续的HBsAg下降。这是与之前干预措施所需的数十年疗程的巨大不同。

基线HBsAg水平的影响

III期数据强化了一个关键的见解，即基线HBsAg水平对治疗结果的影响。基于之前的IIb期B-Clear研究，III期试验确认基线HBsAg较低（具体≤1000 IU/ml）的患者功能治愈率最高。在早期的B-Clear试验中，这一亚组在接受300毫克剂量治疗时功能治愈率高达41%。III期结果似乎在更大规模的全球范围内验证了这些发现，为临床实践中的患者分层提供了明确的路径。

安全性和耐受性特征

在任何长期治疗中，尤其是涉及ASO等基因沉默技术的治疗中，安全性是最重要的考虑因素。GSK报告称，贝皮罗维森在III期试验中的安全性和耐受性特征与早期II期观察一致。最常见的不良事件包括注射部位反应，通常为轻度至中度。重要的是，显著的“ALT升高”——这可能表明肝损伤或阳性免疫介导的受感染细胞清除——的发生率在试验协议中得到了密切监测和管理。总体特征支持在广泛的门诊人群中使用贝皮罗维森。

专家评论和临床意义

GSK首席科学官托尼·伍德强调了这些结果的变革性质，指出贝皮罗维森有可能重新定义数百万人的治疗目标。对于临床医生而言，贝皮罗维森的成功引入了“序贯或联合治疗”的新一线策略。通过将贝皮罗维森作为骨干治疗来降低病毒负荷和HBsAg，未来可能将其与其他药物（如治疗性疫苗或TLR7激动剂）结合使用，以进一步提高治愈率。

从公共卫生的角度来看，向有限疗程的转变可能会大幅减少与CHB相关的长期医疗成本。能够在六个月内治疗患者并实现治愈，将减轻终身服药和监测的物流挑战，尤其是在HBV负担最重的资源有限地区。

结论：肝病学的一个里程碑

B-Well 1和B-Well 2试验的成功标志着乙型肝炎研究在过去20多年来的最大进展。通过成功靶向病毒RNA并打破免疫耗竭的循环，贝皮罗维森将目标从病毒抑制转变为病毒根除。GSK计划在2026年第一季度开始全球监管申报，这意味着该疗法最早可能在2027年供临床医生和患者使用。

随着医学界等待全面的数据披露，重点可能会转向优化患者选择和探索通过联合策略实现更高治愈率的潜力。目前，乙型肝炎治疗的“圣杯”——通过有限疗程实现功能性治愈——似乎终于找到了。