亮点
- BRADiNP随机交叉试验评估了富美替班（fulmetibant）在糖尿病神经性疼痛（DNP）中的效果，结果显示其与安慰剂相比没有显著的镇痛益处。
- 尽管临床前有前景，但每日一次450毫克的富美替班方案并未显著降低患有疼痛性远端对称感觉运动神经病变患者的24小时平均疼痛强度。
- 不良事件主要为轻度或中度，发生在41.8%的富美替班（fulmetibant）组患者和32.9%的安慰剂组患者中，表明其具有可管理的安全性。
- 该研究强调了有效治疗DNP的未满足需求以及将分子靶点转化为临床治疗的挑战。
研究背景和疾病负担
糖尿病神经性疼痛（DNP）是一种常见且使人衰弱的并发症，影响高达50%的长期糖尿病患者，包括1型和2型糖尿病。DNP的特点是疼痛性远端对称感觉运动神经病变，引起持续的烧灼感、刺痛和电击样疼痛，主要发生在下肢。这种慢性疼痛严重影响生活质量，导致睡眠障碍，并且难以有效管理。目前的药物治疗——包括抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类药物——通常提供的缓解不足，并且常伴有显著的副作用。
缓激肽是一种促炎肽，通过其对缓激肽1受体（B1R）的作用参与神经性疼痛通路，这些受体在慢性炎症和神经损伤中表达上调。临床前模型显示，B1R拮抗作用可以减轻神经性疼痛，使富美替班（fulmetibant，一种选择性的B1R拮抗剂）成为治疗DNP的有前途的新镇痛候选药物。
研究设计
BRADiNP研究（ClinicalTrials.gov NCT05219812）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、两治疗完全交叉的2a期试验。该研究招募了患有1型或2型糖尿病并伴有超过六个月的疼痛性远端对称感觉运动神经病变且有可测量的神经性疼痛的成人。经过一个盲法洗脱期以去除之前的DNP治疗后，参与者按1:1的比例随机分配接受每日一次450毫克的富美替班或安慰剂治疗四周，然后交叉到另一种治疗再进行四周。
主要疗效终点是在每个治疗周期第4周时从基线到每周平均24小时疼痛强度评分的变化，使用经过验证的疼痛量表进行测量。次要终点包括基于报告的不良事件和实验室参数的安全性和耐受性评估。
关键发现
共有79名参与者开始接受富美替班治疗，79名接受安慰剂治疗；75人完成了两个治疗周期。在主要终点（第4周），富美替班与安慰剂之间的疼痛强度平均治疗差异为0.07，95%置信区间范围为-0.170至0.314，表明富美替班在统计学或临床上均无显著的镇痛益处。
无效结果在各亚组和次要指标中一致。关于安全性，41.8%的参与者在使用富美替班时报告了不良事件，而安慰剂组为32.9%。大多数不良事件为轻度至中度，包括疲劳、头晕和胃肠道症状，没有严重的不良事件归因于富美替班。
这些发现表明，尽管有理论依据和临床前证据支持B1R阻断用于神经性疼痛，但在所测试的剂量和给药方案下，富美替班未能为DNP患者提供有意义的治疗益处。
专家评论
BRADiNP研究为将分子靶向治疗从实验室转化为临床治疗在复杂神经性疼痛条件下的挑战提供了关键见解。正如神经性疼痛专家指出的那样，糖尿病神经病变涉及多种病理生理机制，包括代谢、血管和神经免疫成分，这些可能无法仅通过B1R拮抗作用充分解决。
负面结果的潜在原因包括富美替班在中枢神经系统中的穿透不足、补偿性致痛途径和患者在疼痛机制上的异质性。研究的交叉设计通过减少个体间变异增强了内部有效性，但四周的治疗期可能不足以观察到最大的治疗效果。
未来的研究可以探索联合疗法、激肽-激肽释放酶系统内的其他靶点或基于生物标志物特征的分层患者选择。此外，严格的机制研究可能有助于阐明为什么B1R抑制未能在人类DNP中复制临床前的镇痛效果。
结论
BRADiNP 2a期试验表明，fulmetibant（一种缓激肽1受体拮抗剂）在疼痛性糖尿病神经病变患者中未能显著减轻神经性疼痛强度，与安慰剂相比。尽管其总体耐受性良好，但缺乏镇痛效果突显了DNP发病机制的复杂性和单靶点方法的局限性。
这些结果强调了继续创新和深入机制理解的迫切需要，以确定有效的、安全的DNP治疗方法。临床医生应继续遵循当前基于证据的神经性疼痛管理策略，同时关注正在进行稳健临床评估的新兴新型药物。
参考文献
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