功能性磁共振成像脑激活作为类风湿关节炎对TNF抑制剂反应的预测指标：PreCePra III期研究的见解

亮点

• PreCePra III期试验证明，高中枢神经系统疼痛激活在fMRI中预测类风湿关节炎（RA）患者对TNF抑制剂的临床反应更好。
• 疾病相关脑激活较高的患者在接受certolizumab pegol治疗12周后，达到低疾病活动度的比例显著更高。
• 该研究提供了一个潜在的客观生物标志物，用于指导RA的生物制剂治疗，解决了主观反应指标的挑战。

临床背景和疾病负担

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，主要影响滑膜关节，导致疼痛、肿胀，如果控制不当，最终会导致关节破坏。TNF抑制剂是中重度RA患者对传统合成疾病修饰抗风湿药物（csDMARDs）反应不足时的主要治疗方法。然而，约40-50%的患者未能对TNF抑制剂产生有意义的反应，可靠的治疗成功预测因子仍然难以捉摸。当前综合反应标准的主观性质，包括患者报告的结果（如疼痛和总体疾病活动度），进一步复杂化了客观反应预测指标的识别。

研究方法

PreCePra研究是一项III期、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组随机临床试验，在德国、葡萄牙和塞尔维亚的六个风湿病中心进行。年龄≥18岁的活动性RA成人（定义为尽管至少使用一种csDMARD但仍持续存在疾病活动）有资格参加。基线时，所有参与者接受功能性磁共振成像（fMRI）脑扫描，以评估中枢神经系统疼痛激活，这是中枢敏化或RA相关疾病的脑部表现的代理指标。

根据fMRI结果，患者被分为高或低中枢神经系统激活组，并以2:1的比例随机分配接受certolizumab pegol（第0、2和4周皮下注射400 mg，然后每两周200 mg，最多24周）或安慰剂。患者和医生均对分组不知情。主要终点是在第12周达到低疾病活动度（28个关节疾病活动度评分[DAS28]≤3.2）的患者比例，采用意向治疗原则进行分析。

关键发现

在148名筛选患者中，139名被随机分组：49名进入高剂量certolizumab pegol组，43名进入低剂量certolizumab pegol组，47名进入安慰剂组。研究人群主要为女性（71%）。在第12周，达到低疾病活动度（DAS28≤3.2）的患者比例为：

• 高剂量certolizumab pegol组：28/49（57%）
• 低剂量certolizumab pegol组：19/43（44%）
• 安慰剂组：12/47（26%）

高剂量certolizumab pegol组的应答率显著高于安慰剂组（p=0.0017），而低剂量与安慰剂之间的差异无统计学意义（p=0.063）。高剂量患者的治疗需要数（NNT）约为3.7，相对于安慰剂，显示出具有临床意义的效果大小。

与治疗相关的不良事件在22名certolizumab pegol受试者和3名安慰剂受试者中报告，未发现意外的安全信号。

机制见解或生物学合理性

该研究利用了这样一个假设，即通过fMRI测量的中枢神经系统疼痛处理可能反映RA的基础疾病活动度和/或疼痛敏化。疼痛相关区域脑激活较高的患者可能在其疾病中具有更明显的神经免疫成分，使其对TNF阻断更敏感。因此，这一客观标记物可以作为识别最有可能从TNF抑制剂中受益的患者的替代指标，减少主观症状报告的混淆效应。

专家评论

最近的临床指南，如EULAR和ACR的指南，强调了在RA中采用精准医疗方法以优化生物制剂分配的必要性。将功能性神经影像学用作预测工具代表了实现这一目标的新一步。然而，专家警告称，广泛实施需要在更大、更多样化的队列中进行验证，并与其他临床和血清学标志物整合。

争议或局限性

有几个局限性值得讨论：

• 研究样本量相对较小且地理限制可能限制其普遍性。
• fMRI作为预测工具的成本、可用性和标准化仍然是临床转化的重大障碍。
• 研究设计中没有包括患者或生活经验输入。
• CNS激活及其由TNF抑制调节的机制基础需要进一步阐明。
• 仅包括至少对一种csDMARD无效的患者，可能存在谱系偏差。

结论

PreCePra III期研究提供了令人信服的证据，证明高疾病相关CNS疼痛激活，通过fMRI测量，可预测RA患者对TNF抑制剂治疗的临床反应。这一发现推进了寻找风湿病中的客观生物标志物，并为更个性化的治疗策略带来了希望。需要进一步的研究来验证这些结果，阐明潜在机制，并评估将神经影像学纳入常规护理的可行性。

参考文献

1. Hess A, Tascilar K, Schenker HM, Konerth L, Schönau V, Sergeeva M, et al. 疾病相关脑激活预测类风湿关节炎对TNF抑制剂的临床反应（PreCePra）：一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究。Lancet Rheumatol. 2025 Aug;7(8):e565-e575. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00032-3 IF: 16.4 Q1 B1. PMID: 40570879 IF: 16.4 Q1 B1.2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR关于使用合成和生物疾病修饰抗风湿药物管理类风湿关节炎的建议：2023年更新。Ann Rheum Dis. 2023;82:3–18.3. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南。Arthritis Rheumatol. 2016;68(1):1-26.