亮点
疗效结果
Fenebrutinib在12周时与安慰剂相比，使新T1钆增强（Gd+）病灶总数相对减少了69%（p=0.0022）。
长期稳定性
开放标签扩展（OLE）至48周的数据显示，年复发率（ARR）维持在0.04，96%的受试者无复发。
药理学特征
作为一种非共价和可逆的抑制剂，Fenebrutinib对Bruton酪氨酸激酶（BTK）具有高选择性，与共价抑制剂相比，可能减少脱靶效应。
安全性特征
尽管总体耐受性良好，但Fenebrutinib组中有6%的患者出现肝酶升高，需要在更大规模的III期项目中进行持续监测。
背景：BTK抑制在多发性硬化中的应用
多发性硬化（MS）是一种慢性炎症性和神经退行性疾病，主要影响中枢神经系统（CNS）。虽然目前的高效疾病修饰治疗（DMTs），特别是抗CD20单克隆抗体，在耗竭外周B细胞和减少复发方面表现出色，但它们对CNS内驱动进行性残疾的局部炎症的影响有限。Bruton酪氨酸激酶（BTK）因其不仅在B细胞中表达，还在小胶质细胞和巨噬细胞等髓系细胞中表达而成为有吸引力的治疗靶点，这些细胞与MS的慢性炎症有关。
最近涉及BTK抑制剂的临床试验结果不一，引发了关于最佳BTK抑制程度和可持续性的疑问。Fenebrutinib是一种高度选择性、非共价且可逆的BTK抑制剂，旨在提供强大的BTK通路抑制，同时保持允许长期给药的安全性。FENopta研究旨在评估这种特定的药理学方法是否可以转化为复发型多发性硬化（RMS）患者快速且持续的局灶性MRI活性抑制。
FENopta试验：方法和研究设计
FENopta是一项在欧洲和北美18个中心进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照II期试验。该研究纳入了109名年龄在18至55岁之间的复发型多发性硬化患者，定义为扩展残疾状态量表（EDSS）评分为0.0至5.5，并有近期疾病活动的证据（过去一年内复发或过去6个月内至少有一个T1 Gd+病灶）。
参与者按2:1的比例随机分配接受口服Fenebrutinib（200 mg每日两次）或匹配的安慰剂，为期12周。随机分组根据筛查时是否存在T1 Gd+病灶进行分层。双盲阶段结束后，参与者可以选择进入开放标签扩展（OLE），接受Fenebrutinib治疗长达192周。
主要疗效终点是第4、8和12周时脑MRI上新T1 Gd+病灶的总数。次要终点包括安全性、脑脊液药物浓度以及长期疗效指标，如OLE期间的年复发率（ARR）。
关键发现：快速且显著的影像学影响
在12周双盲阶段结束时，试验达到了其主要终点。Fenebrutinib组在第4、8和12周的新T1 Gd+病灶总数（0.077；95% CI 0.043–0.135）显著低于安慰剂组（0.245；95% CI 0.144–0.418）。这相当于病灶活性相对减少了69%（p=0.0022）。
减少的MRI活性在早期即有表现，首次基线后扫描（第4周）即显示出差异。此外，Fenebrutinib显著减少了新或扩大的T2高信号病灶总数，表明广泛的局灶性炎症活性抑制。
开放标签扩展：维持临床稳定性
开放标签扩展的结果提供了持续临床疗效的证据。通过48周的Fenebrutinib治疗（包括双盲和OLE阶段），未经调整的ARR为0.04。令人印象深刻的是，99名患者中有95名（96%）在此期间无复发。OLE中的MRI数据继续显示低水平的病灶活性，进一步证实了前12周观察到的早期影像学益处随着持续治疗得以维持。
安全性、耐受性和肝脏考虑
Fenebrutinib总体上耐受性良好。在12周双盲阶段，不良事件（AEs）在Fenebrutinib组略高于安慰剂组。最显著的AE包括肝酶升高（Fenebrutinib组6% vs 安慰剂组0%）、头痛（4% vs 3%）和鼻咽炎（3% vs 0%）。
肝酶升高是无症状且可逆的，停药后或在某些情况下继续治疗时可自行解决。试验期间未报告严重不良事件（SAEs）或死亡。然而，鉴于其他BTK抑制剂在大规模试验中已与药物性肝损伤（DILI）相关联，FENopta中的肝功能信号仍是正在进行的III期项目（FENhance和FENtrepid）中的临床关注点。
专家评论：机制洞察和临床背景
Fenebrutinib在FENopta中的表现尤其重要，因为其他BTK抑制剂如evobrutinib在III期试验中未能达到主要终点。专家认为，Fenebrutinib的高度选择性和非共价、可逆的结合机制可能是关键区别。通过更特异性地结合BTK，Fenebrutinib可能最小化对其他激酶（如TEC或EGFR）的脱靶抑制，这些激酶通常与早期一代共价抑制剂观察到的副作用有关。
此外，Fenebrutinib在脑脊液（CSF）中达到高浓度。鉴于MS进展主要由CNS常驻细胞驱动，BTK抑制剂能够穿过血脑屏障并调节小胶质细胞的能力对于影响长期残疾进展至关重要。虽然FENopta专注于复发型MS，但Fenebrutinib在非复发型进展性MS中的疗效将是真正的考验，现有疗法对此类疾病的效果有限。
研究局限性包括相对较小的样本量和较短的安慰剂对照阶段。虽然MRI结果非常稳健，但影像学抑制并不总是与长期残疾结局完全相关。医学界正等待III期试验结果，以确认这些影像学获益是否能转化为显著减少残疾累积。
结论：Fenebrutinib在MS治疗中的未来
FENopta试验成功证明了Fenebrutinib在复发型多发性硬化患者中提供了早期且显著的局灶性脑病灶抑制。其良好的安全性和在开放标签扩展期间的持续疗效使其成为不断发展的MS治疗范式中的有希望的候选药物。如果III期试验确认这些发现并证明其对残疾进展的影响，Fenebrutinib可能为寻求靶向外周和CNS局部炎症的疗法的患者提供重要的新选择。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究由F. Hoffmann-La Roche资助。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05119569）和EudraCT（2021-003772-14）注册。
参考文献
1. Bar-Or A, Dufek M, Budincevic H, et al. Safety and efficacy of fenebrutinib in relapsing multiple sclerosis (FENopta): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial and open-label extension study. Lancet Neurol. 2025 Aug;24(8):656-666. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00174-7.
2. Krämer J, Bar-Or A, Nowane S, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2023;19(11):675-704.
3. Montalban X, Arnold DL, Weber MS, et al. Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2019;380(25):2406-2417.