扩张型心肌病诊断后家庭护理：2025年临床共识的实用指南

引言与背景

扩张型心肌病（DCM）是心力衰竭和心脏性猝死的常见原因，其特征为左心室（LV）扩大和收缩功能降低（LV射血分数<50%），且无法用异常负荷条件或冠状动脉疾病解释。家族聚集现象较为普遍：在相当一部分患者中可识别出遗传原因，早期识别亲属中的疾病或风险可以改变管理和预后。

2025年临床共识“扩张型心肌病患者的家属临床护理”（Verdonschot等，Eur Heart J. 2025）综合了当代证据和专家意见，为在识别出DCM先证者后评估和管理家庭成员提供了一个实用框架。本简短指南总结了共识的核心建议，解释了发布该声明的原因，强调了医生的实用行动，并提供了一个说明性的病例示例。

为什么现在这个共识很重要
– 基因检测技术、基因策展工作和变异解释框架已经成熟（ClinGen、Gene Curation Coalition、ACMG/AMP标准），能够更可靠地识别真正导致DCM的致病变异。
– 认识到许多亲属虽然表型阴性但基因型阳性——可能受益于靶向监测——超过了临床路径的一致性。
– 新兴的早期干预数据和家庭计划选择的扩展使得准确的风险分层更加具有临床相关性。

本共识旨在（1）标准化医生如何估计家庭成员的事前风险；（2）明确何时以及如何提供基因检测和心脏筛查；（3）提出整合基因型和表型的实际随访策略。

新指南亮点

主要主题和要点
– 建议对所有符合DCM诊断标准的患者进行基因检测（有助于级联检测并澄清亲属的风险）。
– 三阶段方法简化了亲属的事前风险评估：（1）确定先证者的基因状态；（2）确定亲属的基因状态；（3）当缺乏或不确定基因数据时，确定疾病是否表现为家族性。
– 当先证者中发现致病或可能致病（P/LP）变异时，建议对一级亲属进行靶向（级联）基因检测；基因检测前后的遗传咨询是必不可少的。
– 不确定意义的变异（VUS）不应触发无症状亲属的常规预测检测；分离研究可能是有价值的，但通常受到家庭规模的限制，必须与诊断实验室协调。
– 建议对所有一级亲属进行心脏筛查（病史、心电图、超声心动图；必要时考虑心脏磁共振成像和动态心律监测），但强度和频率应根据综合基因和临床信息个体化。

重点临床工具
– 确认先证者报告的任何P/LP变异位于具有稳健基因-疾病证据的基因中（使用ClinGen / Gene Curation Coalition资源）。
– 使用家族P/LP变异的存在/缺失加上表型状态将亲属分类为指导监测频率和额外测试的类别。
– 识别并监测轻微的非诊断异常（例如，新的传导障碍、非缺血性晚期钆增强、轻度LV扩张或边缘EF），这可能代表早期疾病。

Fig 1. Characterizing the genetic status of a family with dilated cardiomyopathy. The dashed line at the variant of unknown significance indicates that after cardiac screening and segregation, the variant of unknown significance could be reclassified towards (likely) pathogenic. The dashed line at refrain indicates that family members that refrain from genetic testing for the familial variant should be considered as genotype-positive family members until they are tested for the familial variant. The box with the solid line contains family members with a (mild) phenotype whose follow-up will deviate from unaffected family members, as they will be followed based on their phenotype. The box with the dashed line indicates risk categories of family member without phenotype; see Figure 2 for the follow-up of these individuals. *If the proband has a variant of unknown significance or the genotype is unknown, cardiac screening of the first-degree family members is advised before potential genetic testing. When a (minor) phenotype is detected (Table 1), genetic testing of the affected family member can be considered. **Definition of familial disease: two or more individuals (first- or second-degree family members) in a single family who are diagnosed with dilated cardiomyopathy, or a proband with dilated cardiomyopathy and a first-degree family member with autopsy-proven dilated cardiomyopathy or sudden death below the age of 50 years

更新的建议和关键变化

与先前的指导相比，哪些是新的或加强的内容
– 更加重视基因策展：并非所有以前与DCM相关的基因都有同等的证据。共识明确建议在采取行动之前验证基因-疾病的有效性（ClinGen/Gene Curation Coalition）。
– 对VUS的更清晰的操作方法：不鼓励对无症状亲属进行VUS的常规预测检测；而是关注以表型驱动的检测和有用的协调分离分析。
– 正式的三阶段风险评估结构（先证者基因型→亲属基因型→家族表型）以推动下游决策并个性化监测。
– 将心脏成像（包括心脏磁共振成像）和心电图结果与基因型结合，以细化风险并个性化筛查强度。

推动这些更新的证据
– DCM的分子诊断率在不同的面板和时间上存在异质性；更好的基因列表和一致的变异解释减少了错误归因于因果关系的假阳性。
– 数据显示，许多基因型阳性的亲属多年保持表型阴性，但仍携带较高的终生风险，支持靶向监测而不是一刀切的方法。

Fig 2. Screening and long-term follow-up of family members based on their a priori risk to develop dilated cardiomyopathy. Clinical screening is indicated for every first-degree family member of a patient with dilated cardiomyopathy according to the 2023 European Society of Cardiology guidelines on the management of cardiomyopathies¹. ^Consider termination of periodic screening at the age of 50 years based on clinical information of the proband (e.g. presence of other non-ischaemic aetiologies of dilated cardiomyopathy and age of diagnosis in proband) in an individual with normal cardiac investigations.

按主题推荐

诊断标准（共识定义）
– DCM：左心室扩大（尺寸或体积大于人群平均值2个标准差以上，校正身体大小/性别/年龄）加上收缩功能障碍（LVEF<50%），无法用异常负荷条件或冠状动脉疾病解释（Verdonschot等，2025年）。

先证者的基因检测
– 向所有符合DCM标准的患者提供全面的基因检测（这有助于级联检测和家庭风险分层）。
– 当发现P/LP变异时，使用策展资源（ClinGen；thegencc.org）验证该基因对DCM的临床有效性。
– 如果未进行检测或结果为阴性，记录这一点并进行彻底的家庭表型检测；未识别变异并不排除家族性疾病。

家庭（级联）检测策略
– 如果先证者在其具有已建立疾病关联的基因中携带P/LP变异：在基因检测前的遗传咨询后，向一级亲属提供靶向预测检测。讨论监测、生殖风险和儿童级联检测的影响。
– 如果先证者的结果为基因型阴性或发现了VUS：不要仅基于VUS向无症状亲属提供预测检测。如果家族成员患有DCM，考虑在受影响的亲属中进行全面面板检测（包括有强证据的基因），以识别可操作的变异。
– 只有作为与诊断实验室系统努力的一部分时才使用VUS的分离研究；意识到有意义的重新分类通常需要多个有信息量的减数分裂。

亲属的心脏筛查
– 一级亲属的基线筛查（无论基因状态如何）：有针对性的病史、体格检查、12导联心电图和经胸超声心动图。视情况和临床需要考虑动态心律监测（如24-48小时Holter）和心脏磁共振成像。
– 根据事前风险调整监测频率：
– 基因型阳性、表型阴性的亲属：更密集的监测（通常定期进行临床审查、心电图和超声心动图——对于许多中心每1-3年一次；如果出现轻微异常或心律失常，考虑更早或更频繁的随访）。基线评估或超声心动图/心电图异常时应考虑心脏磁共振成像。
– 在已知家族P/LP变异的家庭中基因型阴性的亲属：如果检测证明对家族变异呈阴性，通常不需要超出人群筛查的常规心脏监测，但医生应对新症状保持警惕。
– 未识别P/LP变异的先证者：如果家族史符合家族性疾病的标准（两个或更多亲属患有DCM，或先证者患有DCM加上一级亲属200毫秒）、不明原因的室性早搏负担过高（>100次/小时）、非持续性室速、房颤/房扑、肢体导联电压低、≥2个相邻导联T波倒置。
– 影像学：节段性左室壁运动异常（无法用传导解释）、左室扩张（>2个标准差用于体表面积/性别）、轻度EF降低、心脏磁共振成像上的非缺血性晚期钆增强。

遗传咨询
– 建议所有考虑预测检测的亲属接受经过培训的人员提供的检测前和检测后的遗传咨询。咨询应涵盖潜在结果、保险和就业的影响（如适用）、生殖选项（例如，产前或植入前基因检测）以及心理社会影响。

特殊人群和注意事项
– 儿童和青少年：共识强调需要儿科心脏病学/遗传学合作。如果已知家族P/LP变异，个别讨论检测和监测的时间（家族发病年龄、外显率和心理因素）。当检测推迟时，临床监测仍然重要。
– 已故先证者：咨询近亲（包括二级亲属），如有可用的储存组织，考虑进行基因检测；当不可能时，临床评估亲属并考虑在任何受影响的亲属中进行更广泛的面板检测。

随访、重新评估和数据管理
– VUS重新分类：鼓励在具有定期重新解释VUS和发生重新分类时与家庭沟通流程的中心进行护理。
– 维护策展的家族记录和家系图；当出现新的基因型-表型数据或重新分类时联系家庭。

专家评论和见解

委员会观点
– 专家组强调务实：基因数据非常强大，但必须在临床-遗传背景下解释。逐步的三阶段评估提供了一种整合异质信息的结构化方式。
– 小组强调基因策展：将致病性误归因于验证不足的基因可能导致不必要的焦虑和不当干预。

争议和活跃的研究领域
– 无症状基因型阳性亲属的最佳监测间隔和常规心脏磁共振成像的作用仍存在争议；共识支持个体化方法，同时指出研究正在进行中。
– 早期治疗对基因型阳性、表型阴性亲属的临床价值是一个新兴领域。需要试验来测试早期心力衰竭疗法是否可以延迟或预防表型的出现。

未来趋势
– 更好的多基因和环境风险模型将进一步细化哪些亲属需要更密切的随访。
– 扩大的人群水平测序和改进的变异数据库将减少VUS的比例并细化外显率估计。

实际应用

医生今天如何应用共识
– 确保向所有符合DCM标准的先证者提供基因检测，并在医疗记录和家系图中清楚记录结果。
– 如果发现P/LP变异，安排检测前的遗传咨询并向一级亲属提供靶向预测检测，同时协调心脏筛查。
– 如果报告了VUS，避免仅基于该变异对无症状亲属进行级联检测，并寻求实验室关于家族分离测试潜在价值的指导。
– 实施一个整合基因型和表型的结构化随访计划：基因型阳性亲属更频繁的访问和影像学检查；当亲属对家族P/LP变异检测呈阴性时，给予安慰并从强化监测中解除。
– 开发本地途径以重新评估VUS并在变异分类发生变化时重新联系家庭。

实用病例示例
John是一名42岁的男性，最近因非缺血性DCM（LVEF 35%）住院并被诊断。基因检测在良好策展的DCM相关区域中发现了一个可能致病的TTN截断变异。他被转介至遗传咨询，并同意让他的三个成年子女接受靶向检测。两名子女对家族变异检测呈阴性并得到安慰；继续常规的人群健康保健。第三名女儿（18岁）基因型阳性但无症状。她进行了基线心电图、超声心动图和24小时Holter：所有结果正常。多学科团队建议每年进行临床审查、心电图和超声心动图监测，如果出现任何异常，考虑心脏磁共振成像。她接受了关于生殖影响及其未来伴侣/孩子的通知选项的咨询。这种方法遵循了共识：靶向级联检测、表型驱动的筛查和个体化的随访。

参考文献

1. Verdonschot JAJ, Kaski JP, Asselbergs FW, Behr ER, Charron P, Dawson D, Haugaa KH, Kuchynka P, Lopes LR, Mazzanti A, et al. Clinical care of family members of patients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2025 Nov 14;46(43):4569-4582. doi:10.1093/eurheartj/ehaf571 IF: 35.6 Q1 B1. PMID: 40902100 IF: 35.6 Q1 B1; PMCID: PMC12614981 IF: 35.6 Q1 B1.2. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30 IF: 6.2 Q1 B1.3. Clinical Genome Resource (ClinGen). Clinical validity curation framework. https://clinicalgenome.org (2025年访问).4. Gene Curation Coalition (GenCC). https://thegencc.org (2025年访问).5. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, Flachskampf FA, Foster E, Goldstein SA, Kuznetsova T, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015 Mar;16(3):233-71. doi:10.1093/ehjci/jev014 IF: 6.6 Q1 B1.

（共识中引用的其他指南来源包括2023年ESC心肌病管理指南；医生应查阅ESC指南和当地建议，以获取详细的、辖区特定的指令。）