亮点
关键点
– INTERACT-ION II期试验将PD-1抑制剂ezabenlimab与改良的多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶（mDCF）诱导治疗相结合，通过影像学、病理学和HPV循环肿瘤DNA（ctDNA）生物标志物选择患者接受受累淋巴结放疗（INRT）。
– 该方案达到了主要终点：40周时的临床完全缓解率（cCR）总体为77.8%（90% CI 66.5–86.7），接受INRT治疗的患者为86.8%（90% CI 74.3–94.7）。
– 诱导治疗后的反应率很高：49例可评估患者中有41例（84%）达到病理完全或接近完全缓解，40例中有36例（90%）达到生物学完全缓解（HPV ctDNA阴性）。
– 安全性与多药细胞毒性化疗、免疫治疗和盆腔放疗的预期一致；36%的患者发生严重不良事件，7名患者在研究期间死亡（研究者认为无治疗相关死亡）。
背景与临床需求
肛管鳞状细胞癌（SCAC）是一种与人乳头瘤病毒（HPV）相关的恶性肿瘤，对于局部晚期疾病，化放疗是既定的标准治疗。历史证据和随机试验已证实联合治疗模式对许多患者具有治愈效果，但约有30–40%的患者出现局部区域复发或需要行挽救手术（造口术）。晚期毒性和治疗相关不良反应可能较为严重。因此，需要开发能够（1）提高疾病控制率，（2）减少治疗相关不良反应包括造口术风险，以及（3）根据早期反应个性化治疗的策略。
针对PD-1的检查点抑制剂在复发和转移性HPV相关SCAC中显示出活性，为早期整合免疫检查点阻断治疗提供了生物学依据。INTERACT-ION研究探讨了将诱导治疗ezabenlimab（一种抗PD-1抗体）与既定的多药诱导化疗方案（mDCF）相结合是否能诱导深度反应，从而使良好应答者能够接受降级的受累淋巴结放疗，从而实现个性化根治性治疗。
研究设计
INTERACT-ION试验是一项开放标签、单臂II期研究，在法国十家医院进行（ClinicalTrials.gov NCT04719988）。主要纳入标准包括年龄≥18岁、III期SCAC（TxN1或T4N0）、ECOG体力状态0–1分和器官功能良好。该试验采用基于早期反应评估的适应性路径。
干预措施和适应性路径：
– 诱导治疗：每两周一次mDCF四个周期（多西他赛40 mg/m²第1天，顺铂40 mg/m²第1天，氟尿嘧啶1200 mg/m²第1-2天）加每三周一次ezabenlimab 240 mg静脉注射三个周期。
– 第8周使用RECIST v1.1评估反应；未进展的患者接受两个额外的mDCF周期和一个额外的ezabenlimab剂量。
– 达到主要影像学客观反应（≥30%减少）、病理完全或接近完全缓解（活肿瘤<10%）和生物学完全缓解（HPV ctDNA不可检测）的患者继续接受强度调制的INRT联合同步化疗，随后进行七个周期的ezabenlimab维持治疗（240 mg IV q3w）。
– 未达到主要反应标准的患者接受标准同步化放疗。
主要终点：40周时在改良意向治疗（mITT）人群中的临床完全缓解率（cCR），预设为如果90%置信区间的下限超过65%则视为阳性。
主要结果
人口和处置情况：
– 评估了60名患者；55名入组，54名符合mITT分析条件。中位年龄为63.9岁（四分位距57.1–72.3）；76%为女性。
诱导治疗活性：
– 诱导治疗后，49名可评估患者中有41名（84%）在活检中达到病理完全或接近完全缓解。
– 生物学完全缓解（HPV ctDNA不可检测）在40名可评估患者中有36名（90%）达到。
适应性放疗分配：
– 51名患者中有38名（75%）接受了受累淋巴结放疗（INRT）作为巩固局部治疗计划。
– 51名患者中有13名（26%）接受了标准同步化放疗。
主要终点——40周时的临床完全缓解：
– INRT组：cCR 86.8%（90% CI 74.3–94.7），33名可评估患者。
– 标准同步化放疗组：cCR 69.2%（90% CI 42.7–88.7），9名可评估患者。
– 总体cCR（mITT）：77.8%（90% CI 66.5–86.7）。由于90%置信区间的下限超过了预设的65%阈值，研究达到了主要终点。
安全性和耐受性：
– 诱导治疗期间，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞减少症（6%）、恶心、腹泻、贫血和乏力（各4%）。20名患者（36%）报告了严重不良事件，最常见的有腹泻、恶心和中性粒细胞减少症（各2名患者在诱导治疗期间）。
– INRT期间，常见的≥3级毒性包括淋巴细胞减少症（45%）、中性粒细胞减少症（18%）、上皮炎（16%）、肛门炎症（13%）和血小板减少症（8%）。
– 标准同步化放疗期间，淋巴细胞减少症常见（100%报告为≥3级），血小板减少症和肛门炎症也值得注意。
– 在ezabenlimab维持治疗期间，免疫介导事件不常见，但包括淀粉酶升高、CMV结肠炎和扁平苔藓（各1名患者，3%）。
– 7名患者（13%）在研究期间死亡；3名死亡归因于不良事件。研究者判断没有治疗相关死亡。
效应大小和临床相关性的解释：
– 诱导治疗后高病理和生物学完全缓解率表明，细胞毒性诱导治疗加上PD-1阻断在III期SCAC中存在生物学协同作用。
– 大多数患者符合INRT条件，INRT队列中的cCR率数值上高于接受标准化放疗的患者；然而，亚组数量较小，非随机比较仅具有假设生成意义。
专家评论和背景解读
生物学合理性和转化依据：
– HPV驱动的肿瘤具有免疫原性；细胞毒性化疗可以促进抗原释放和免疫启动，可能增强对PD-1阻断的反应。因此，mDCF与ezabenlimab的组合在机制上是合理的。
– 使用HPV ctDNA定义生物学完全缓解是一个重要进展：ctDNA可以动态、微创地评估残留病灶，有助于识别适合减少放疗体积的患者。
试验的优势：
– 预先定义的适应性路径，使用多模态反应标准（影像学、组织病理学和ctDNA）个性化放疗强度。
– 多中心执行证明了在常规三级护理环境中的可行性。
– 组合治疗产生了深度反应，并使大多数患者能够接受器官保留的放疗。
局限性和注意事项：
– 单臂、开放标签设计限制了因果推断，无法直接与标准化放疗进行长期结局（如总生存期、无造口生存期和晚期毒性）的比较。
– 亚组数量（例如，同步CRT队列）较小，影响了效应估计的精确度。
– 这份中期报告的随访时间可能不足以充分表征反应的持久性、晚期放射毒性以及肿瘤学结局，如局部控制、无进展生存期和总生存期。
– 安全信号——特别是盆腔放疗期间的3–4级淋巴细胞减少症和诱导治疗期间的严重不良事件——需要在更大规模试验和长期随访中仔细监测。
对临床实践和未来研究的影响：
– INTERACT-ION支持诱导化免治疗可以在局部晚期HPV相关肛管癌中诱导深度反应，并可用于选择患者接受靶向、较少侵袭的放疗。
– 研究结果支持进行一项充分有力的III期随机试验，比较诱导化免治疗后适应性INRT与标准同步化放疗，终点包括无造口生存期、患者报告的生活质量、局部区域控制和总生存期。
– 关键的次要问题包括验证HPV ctDNA作为可靠残留病灶替代指标以及该方法的长期安全性。生物标志物驱动策略必须确保降级不会影响治愈率。
结论
INTERACT-ION II期试验表明，ezabenlimab联合mDCF诱导治疗在III期SCAC中产生了高病理和生物学反应率，且通过生物标志物驱动的路径可以安全地向大多数患者提供受累淋巴结放疗，同时在40周时实现高临床完全缓解率。这些令人鼓舞的结果值得进行III期随机试验以确定该策略是否能改善长期肿瘤学结局并减少与标准化放疗相比的不良反应。
资助和试验注册
本研究由贝桑松大学医院和勃林格殷格翰公司资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04719988。
参考文献
1. Kim S, Boustani J, Iseas S, et al; INTERACT-ION Study Team. Ezabenlimab and induction chemotherapy followed by adaptive chemoradiotherapy in patients with stage 3 squamous cell anal carcinoma (INTERACT-ION): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Nov 4:S1470-2045(25)00605-9. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00605-9. Epub ahead of print. PMID: 41202834.
2. Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B Jr. Combined therapy for squamous cell carcinoma of the anus. Cancer. 1974;34(3): 182-187. （关于联合治疗模式建立化放疗作为器官保留标准的经典描述。）
3. James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM, et al. Mitomycin or cisplatin chemoradiation for squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): results from a randomized, factorial trial. Lancet Oncol. 2013;14(6):516–524. （为当代化放疗方案提供信息的随机试验。）
注：有关肛管癌系统和放疗管理的完整指南建议和更多试验数据，请读者查阅最新的ESMO/NCCN资源和原始文献。