亮点
– 全国范围内的丹麦数据（1999-2022年）包括243,938名新发房颤患者，显示各年龄段的卒中风险显著下降，这与口服抗凝药物（OACs）的广泛应用相吻合。
– 5年无卒中生存率的绝对改善在75-84岁组（+12.8%）和65-74岁组（+10.1%）最大，而在≥85岁组仅为+3.5%。
– 尽管OAC使用增加，老年人和极高龄患者的颅内出血（ICH）风险上升，而老年患者在OAC广泛实施后并未出现出血增加。
背景：疾病负担和临床背景
房颤（AF）在晚年常见，并显著增加缺血性卒中的风险。适当使用口服抗凝药可使卒中风险降低约三分之二。过去二十年间，治疗范式已从维生素K拮抗剂（华法林）转向直接口服抗凝药（DOACs），随机试验和荟萃分析表明，DOACs在预防卒中方面至少不劣于华法林，并且通常与较低的颅内出血（ICH）风险相关。然而，高龄仍然是血栓栓塞和出血风险的主要驱动因素。≥85岁患者的临床决策尤其具有挑战性，因为共病、虚弱、肾功能不全、多药并用、跌倒和脑小血管疾病（包括脑淀粉样血管病）会改变治疗的获益和风险。因此，需要高质量的、当代的、人群水平的数据来描述抗凝药物的应用如何转化为不同年龄组的人群结局。
研究设计和方法
Binding等进行了一项丹麦全国队列研究，包括1999年至2022年间新发房颤的患者。队列按诊断时的年龄分为三组：老年人（65-74岁）、老年人（75-84岁）和极高龄者（≥85岁）。主要目标是记录口服抗凝药物（OACs；包括华法林和DOACs）启动的时间趋势，并检查主要临床结局的趋势：无卒中生存、大出血（包括ICH）和全因死亡。全国注册表提供了诊断、处方、住院和生命状态的数据，从而能够评估不同日历期间和年龄组的5年结局概率。分析考察了研究期间5年结局概率的绝对变化，并报告了各年龄组和年份的OAC使用情况。
关键发现
人群和抗凝药物使用
该研究包括243,938名新发房颤患者：65-74岁组89,184人（36.6%），75-84岁组99,002人（40.6%），≥85岁组55,752人（22.8%）。到2022年，各年龄段的OAC使用率大幅增加；特别是，2022年有71%的极高龄房颤患者接受了OAC治疗。研究期间涵盖了DOAC前时代（主要是华法林）和DOAC引入后的指南推荐时代。
卒中结局
在二十年的时间跨度内，所有年龄组的5年无卒中生存概率均有所改善，反映了房颤诊断患者的缺血性卒中发病率下降。5年无卒中生存率的绝对改善如下：65-74岁组+10.1%，75-84岁组+12.8%，≥85岁组+3.5%。这些获益与OAC使用率的提高和向DOAC的过渡时间上一致。
出血和颅内出血
大出血模式随年龄而异。在65-74岁组，尽管DOAC时代几乎完全实施了OAC治疗，但出血风险并未随时间增加。相反，75-84岁和≥85岁房颤患者的5年颅内出血绝对风险增加。因此，该报告展示了最年长患者中的权衡：较小的绝对卒中预防获益加上ICH的增加。
死亡率和更广泛的结局
该研究还评估了全因死亡率和大出血事件，发现大多数队列的整体结局有所改善，但在≥85岁组仍存在持续的脆弱性。极高龄组的卒中绝对减少幅度较小，且继续经历较高的出血相关风险。
解释和临床意义
这些发现记录了现代抗凝策略在人群水平上的有利效益：随着OAC的广泛使用，各年龄段的卒中发生率下降。5年卒中风险的最大绝对减少出现在65-84岁组，这与较高的基线事件率和OAC的高相对疗效一致。
然而，≥85岁患者中卒中获益的减弱和同期ICH的增加引发了临床实践和卫生政策的几个重要考虑：
- 非常老年的风险-收益平衡不同。年龄与竞争风险相互作用——较高的基线出血风险（尤其是ICH）和共病如高血压、既往卒中、痴呆和虚弱可能削弱人口水平上抗凝的净效益。
- 选择、剂量和依从性很重要。DOAC的实际剂量模式（包括适当的肾调整剂量与低剂量）、多药并用和依从性影响有效性和安全性。低剂量减少卒中保护，而超治疗暴露和药物相互作用可能增加出血。
- ICH增加的潜在原因可能包括ICH识别和编码的增加、寿命延长和共病负担加重、极高龄者中脑小血管疾病和脑淀粉样血管病的普遍性以及联合使用抗血小板药物。其中一些原因可能是可改变的（例如，血压控制、合理停用不必要的抗血小板药物）。
- 基于指南的实践仍然支持大多数65-84岁房颤患者的抗凝治疗，因为缺血性卒中的绝对风险减少是显著的；然而，在非常老年的患者中，决策必须个体化，包括老年评估、共同决策和仔细的可改变出血风险减轻。
机制和实用见解
DOACs在固定剂量、较少的药物相互作用和无需常规INR监测等方面比华法林具有若干实际优势，关键的随机试验（RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48）和荟萃分析显示，与华法林相比，DOACs的ICH发生率较低。尽管如此，由于年龄相关的血管脆弱性和共病，ICH的绝对发生率在较高年龄组仍然较高。因此，如果竞争风险和患者群体随着时间的推移发生变化，人群水平上的缺血性卒中减少可以与极高龄者中ICH发生率的上升共存。
临床医生应考虑的缓解策略包括严格的血压控制（最强的可改变ICH预测因子）、仔细审查联合用药（特别是抗血小板药物和非甾体抗炎药）、评估肾功能以确定适当的DOAC剂量，以及使用全面的老年评估来评估跌倒风险、认知功能和虚弱。对于某些特别高ICH风险的非常老年患者（例如疑似脑淀粉样血管病），抗凝的净临床获益可能是微乎其微的，需要个体化讨论。
研究的优势和局限性
优势：该研究利用了高质量的全国注册表，随访接近完整，样本量大，能够进行超过二十年的稳健趋势分析。按临床上有意义的年龄分层突出了老年范围内治疗效果的异质性。
局限性：与所有观察性注册表研究一样，可能存在残留混杂。管理数据缺乏关于虚弱、功能状态、认知障碍、影像学发现（如微出血、皮质浅表铁沉积症）、OAC剂量的适当性、依从性和非处方药使用的详细临床信息。编码实践和事件确认可能在较长的研究期间有所变化。最后，该研究报告了绝对趋势，但不能明确归因于DOAC使用与其他时间变化（如心血管护理改进、高血压管理和卒中成像及预防策略）。
对实践、政策和研究的影响
临床实践：对于大多数65-84岁的房颤患者，数据强化了对指南指导下的OAC治疗的强烈支持，因为人口水平上的卒中减少显著，且年轻老年组没有出现大出血的增加。对于≥85岁的患者，临床医生应个体化决策：评估血栓形成与出血风险，优化血压和药物方案，检查肾功能并应用证据支持的DOAC剂量，以及让患者和家属参与共同决策。
政策和系统：应继续努力扩大老年成人对适当DOAC的访问，同时平行投资于以老年为中心的抗凝计划，纳入虚弱筛查、药物和解和出血风险因素的监测。
研究：针对≥85岁的非常老年人的随机数据仍然有限。未来需要专门招募非常老年、虚弱个体的试验或实用随机评估，以及减少ICH风险的干预措施研究（如严格BP目标、停用抗血小板药物）。带有影像学亚研究（微出血、CAA标志物）和与初级保健记录链接以评估药物依从性的观察性研究将进一步阐明机制。
结论
Binding等的丹麦全国研究表明，扩大OAC使用已经转化为房颤患者中缺血性卒中的有意义减少，尤其是在65-84岁的患者中。然而，≥85岁患者中卒中获益的适度增加和颅内出血的上升强调了在非常老年患者中需要细致、个体化的护理，重点是风险修饰、适当剂量和共同决策。临床医生和医疗系统应继续推广循证抗凝治疗，同时投资于策略，以识别和减轻最年长患者的出血风险。
资金和临床试验注册
资金和试验注册详情见原始出版物：Binding C等，Eur Heart J 2025（见参考文献）。本分析使用了行政注册数据，而不是注册的干预试验。
参考文献
- Binding C, Elmegaard M, Larsen S, Boysen EK, Austreim M, Abassi N, Sindet-Pedersen C, Garred CH, Fosbøl E, Holt A, Nouhravesh N, Østergaard L, Lamberts M, Christensen DM, Køber L, Olesen JB, Schou M. 老年、老年人和非常老年房颤患者口服抗凝药物使用和临床结局的时间趋势：一项丹麦全国研究。Eur Heart J. 2025 Nov 18:ehaf877. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf877. Epub ahead of print. PMID: 41251006.
- Hindricks G, Potpara T, Dagres N, 等. 2020 ESC房颤诊断和管理指南，由欧洲心胸外科协会（EACTS）合作制定。Eur Heart J. 2021;42(5):373–498.
- Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, 等. 达比加群与华法林在房颤患者中的对比。N Engl J Med. 2009;361:1139–1151.
- Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, 等. 利伐沙班与华法林在非瓣膜性房颤中的对比。N Engl J Med. 2011;365:883–891.
- Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, 等. 阿哌沙班与华法林在房颤患者中的对比。N Engl J Med. 2011;365:981–992.
- Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, 等. 埃多沙班与华法林在房颤患者中的对比。N Engl J Med. 2013;369:2093–2104.
- Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, 等. 新型口服抗凝药与华法林在房颤患者中的疗效和安全性比较：随机试验的荟萃分析。Lancet. 2014;383(9921):955–962.
- Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, 等. 2018年欧洲心脏节律协会关于非维生素K拮抗剂口服抗凝药在房颤患者中应用的实用指南。Eur Heart J. 2018;39(16):1330–1393.