ETI治疗对囊性纤维化青少年葡萄糖代谢的影响：来自连续血糖监测的启示

研究亮点

• 连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）可在囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）儿童发生明确糖尿病之前，检出细微的血糖异常。
• CFTR 调节剂三联方案 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）可改善儿科患者的 CGM 血糖控制指标。
• 早期血糖异常〔血糖＞140 mg/dL 的时间（time above 140 mg/dL，TA140）＞10%〕与 ETI 启动后肺功能和体重改善较少相关。
• CGM 是监测代谢变化的敏感工具，可能有助于评估接受 ETI 治疗的 CF 青少年的预后与管理。

研究背景

囊性纤维化是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变引起的多系统遗传性疾病，可导致氯离子转运受损及多器官功能障碍。其常见且严重的并发症之一是囊性纤维化相关糖尿病（cystic fibrosis-related diabetes，CFRD），通常在青春期或成年早期出现，但在年幼儿童中也可表现为轻微的糖耐量异常。CFRD 会加重肺部结局、营养状况及总体预后。

CFTR 调节剂的出现，尤其是 elexacaftor、tezacaftor 和 ivacaftor 三联方案（ETI），通过改善 CFTR 功能和临床结局，已彻底改变了 CF 的治疗格局。然而，关于 ETI 治疗是否能够改变儿童患者的代谢轨迹和血糖调节，尤其是在 CFRD 发病之前，现有数据仍然有限。

连续血糖监测（CGM）是一种高敏感度方法，可实时捕捉血糖趋势和波动，发现常规空腹血糖或口服葡萄糖耐量试验难以识别的轻度高血糖。本研究基于法国 MODUL-CF 队列，前瞻性评估了 CF 儿童和青少年在 ETI 启动前及启动后约 1 年时的 CGM 指标，以分析代谢变化及其临床相关性。

研究设计

MODUL-CF 研究是法国一项真实世界观察性队列研究。该亚研究纳入 98 例 2–18 岁的儿科 CF 患者，要求其在开始 ETI 治疗前及启动后约 12 个月（±3 个月）均至少获得 24 小时的 CGM 数据。

根据 ETI 启动年龄，受试者分为 3 组：＜6 岁（学龄前）、6–12 岁（学龄期）以及＞12 岁（青少年）。分析了 CGM 血糖指标，包括紧密血糖范围内时间（time in tight glucose range，TITR；定义的血糖范围未明确给出，但推测为正常血糖范围）、血糖＞140 mg/dL 的时间（TA140）以及血糖变异系数（coefficient of variation，CV），以评估 ETI 前后变化。

同时还结合基线 CGM 特征，评估了肺功能（推测为 FEV1）及体重变化等临床结局。

主要结果

在 98 例入组患者中（学龄前 13 例、学龄期 55 例、青少年 32 例），基线总体 TITR 中位数为 89.8%（IQR 84.1–93.4），提示大部分时间处于正常血糖状态。然而，34% 的受试者在监测时间中有超过 10% 的时间血糖高于 140 mg/dL，表明在 ETI 治疗前已存在轻度但具有临床意义的高血糖。

接受 ETI 治疗约 1 年后，患者的 TITR 统计学显著增加约 2%（平均 +1.8%，95% CI -1.8 to +6.0，p=0.004），反映血糖控制改善。相应地，轻度高血糖（TA140）下降 0.4%，血糖变异性也显著降低，具体表现为 CV 下降（ETI 前 21.5% vs. ETI 后 19.6%，p<0.001）。

按基线 TA140 分层后发现，血糖＞140 mg/dL 时间≤10% 的个体在 ETI 治疗后获得更显著的临床改善：体重增加更多，肺功能改善也优于血糖＞140 mg/dL 时间＞10% 的个体。这提示早期血糖异常可能对 CFTR 调节治疗的临床获益幅度产生不利影响。

上述结果表明，ETI 治疗不仅可改善肺部和营养结局，也可有益地调节儿科 CF 患者的血糖模式，并可能延缓或阻止其进展为 CFRD。

专家点评

这些真实世界数据提供了重要证据，表明具有变革意义的 ETI 治疗除既往已证实的肺部获益外，还可改善 CF 青少年的葡萄糖代谢。由于 CFRD 是导致疾病负担的重要因素，能够改变血糖轨迹的早期干预可能显著改善长期结局。

CGM 作为筛查与监测工具具有很高实用价值，可发现常规检测可能遗漏的早期血糖异常。基线轻度高血糖与临床改善减弱之间的相关性，也提示在 CF 管理中纳入 CGM 具有潜在价值，有助于风险分层并个体化制定治疗方案。

本研究的局限性包括观察性设计，以及对合并干预措施（例如营养支持、胰岛素使用）缺乏详细信息。最年轻年龄组样本量相对较小，也限制了亚组分析。仍需进一步开展随机对照研究和机制研究，以明确代谢改善是否为 CFTR 校正对胰腺功能、胰岛素敏感性产生的直接作用，或为整体健康改善所致的间接结果。

结论

总之，在囊性纤维化儿童和青少年中，ETI 治疗与 CGM 所测得的血糖控制改善相关。基线血糖状态会影响肺功能和体重增加等重要临床结局的变化轨迹。将 CGM 纳入 CF 综合管理，或可在高效 CFTR 调节剂时代提供代谢健康的早期信息，并优化患者结局。

资金与试验注册

本研究是在 MODUL-CF 计划框架内完成的，该计划为法国真实世界观察项目。摘要未提供具体资助来源及临床试验注册信息，需查阅原始发表文献。

参考文献

Galderisi A, Marchiori H, Weiss L, Besançon A, Stremler N, Lustre A, Sahki D, Bonnel AS, Sermet-Gaudelus I, MODUL-CF group. Continuous glucose monitoring to track metabolic changes in youths with cystic fibrosis before and after initiation of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Aug 31. PMID: 42671070. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42671070/

关于 CFTR 调节剂及囊性纤维化糖尿病的其他支持性文献，可参见当前综述以及 CF 和糖尿病专科协会的指南文件。