亮点
- 艾司氯胺酮显著提高了肺癌合并重度抑郁障碍（MDD）患者的戒烟率，6个月时通过生物学验证确认。
- 鼻内给药艾司氯胺酮能有效减轻抑郁和焦虑症状，提高认知功能。
- 真实世界研究表明，艾司氯胺酮鼻喷雾在难治性抑郁症（TRD）中具有良好的安全性和耐受性，长期使用可维持缓解和功能改善。
- 长期扩展研究显示，艾司氯胺酮与口服抗抑郁药联合使用未发现新的安全信号；维持治疗期间抑郁症状的改善通常持续存在。
背景
肺癌与吸烟密切相关，后者也增加了重度抑郁障碍（MDD）的风险。肺癌合并抑郁症患者的戒烟非常困难，导致癌症预后和生活质量较差。难治性抑郁症（TRD）表现为对多种抗抑郁药反应不足，仍然是一个重大的临床挑战。艾司氯胺酮是氯胺酮的一种立体异构体，通过鼻内途径给药，已被批准用于难治性抑郁症。了解其在肺癌合并MDD患者中的戒烟有效性和安全性以及在TRD中的作用对于优化治疗策略至关重要。
主要内容
艾司氯胺酮在肺癌合并MDD患者中的戒烟有效性和安全性
Hong等（2025年）进行了一项多中心随机、安慰剂对照临床试验，纳入236名被诊断为肺癌和MDD的患者。患者接受每周8次的艾司氯胺酮（ESK）或安慰剂鼻内给药。主要结局指标为6个月随访时的自我报告和生物学验证连续戒烟率。艾司氯胺酮治疗显著提高了自我报告戒烟率至44.1%，生物学验证戒烟率至28.8%，而安慰剂组则较低。次要结局指标显示，艾司氯胺酮组的抑郁和焦虑严重程度显著降低，认知功能得到改善。尼古丁依赖、吸烟欲望和吸烟相关呼吸症状也有所减少。重要的是，未报告严重的不良事件，表明其安全性良好。
艾司氯胺酮鼻喷雾在难治性抑郁症中的真实世界证据
INTEGRATE研究（Molero等，2025年）是一项西班牙的回顾性观察研究，包括196名TRD成人，评估了艾司氯胺酮鼻喷雾（ESK-NS）在真实世界中的有效性和安全性。临床判断认为80.4%的可评估患者在诱导期达到应答或缓解，维持期改善至90%。约28%的患者在首次给药后24小时内出现症状改善。大多数不良事件轻微且随时间减少，无需停药。
同样，Samalin等（2024年）报告了法国一项真实世界研究的结果，该研究包括157名接受ESK治疗的TRD患者。一个月时，40.2%的患者达到临床应答，19.7%的患者达到缓解。尽管79.6%的患者在12个月内停用ESK，但继续使用的患者表现出持续的获益。不良事件常见但可管理；17.2%的患者出现严重不良事件，14.6%的患者因此停药。重返工作岗位的比例提高，反映了功能恢复。
难治性抑郁症的纵向安全性和有效性：SUSTAIN-3扩展研究
Zaki等（2025年）进行了SUSTAIN-3，这是一项多亲代试验的3期开放标签扩展研究，纳入1148名TRD成人。艾司氯胺酮鼻喷雾与口服抗抑郁药联合使用，中位时间为43个月。常见的不良事件与注册试验相似——头痛、头晕、恶心、分离等——但未出现新的安全信号。通过蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）测量的抑郁症状减轻在长期维持治疗中持续存在，一年至两年的缓解率约为48-50%。
机制和额外临床见解
机制研究表明，艾司氯胺酮通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗和皮层去抑制发挥快速抗抑郁作用（Schmidt等，2025年）。鼻内给药使药物迅速进入大脑并起效，这对于TRD和肺癌相关抑郁症的急性症状缓解至关重要。此外，艾司氯胺酮的抗炎特性可能有助于改善术后神经认知结果和减少虚弱老年肺癌患者的谵妄（Wang等，2025年）。
专家评论
Hong等的随机试验代表了应对肺癌患者戒烟和共病抑郁症双重挑战的重要进展。改善戒烟率、减轻抑郁和焦虑症状以及提高认知功能的组合提供了将艾司氯胺酮整合到多学科护理中的有力理由。良好的安全性，无严重不良事件，支持其临床应用。
真实世界证据表明，艾司氯胺酮鼻喷雾在常规临床实践中对TRD具有有效性和耐受性。尽管停药率较高，符合复杂患者群体的特点，但应答者经历了持续的症状缓解和功能获益。SUSTAIN-3扩展研究进一步增强了医生对长期安全性和持续有效性的信心，这对于TRD高复发率的患者尤为重要。
局限性包括研究设计的差异、真实世界研究的开放标签性质以及特定人群（如癌症患者）的长期数据有限。需要进一步的随机对照试验来评估不同癌症队列中的戒烟效果，并优化剂量方案。艾司氯胺酮的生物机制，包括神经炎症调节和神经可塑性增强，值得继续研究。
结论
艾司氯胺酮在肺癌合并重度抑郁患者的戒烟中显示出有希望的有效性和安全性，并在难治性抑郁症的管理中具有验证作用。它提供快速的症状缓解，改善功能结局，并在控制试验和真实世界环境中通常耐受良好。持续的研究对于建立长期益处、优化患者选择并将艾司氯胺酮整合到全面的肿瘤学和精神病学护理路径中至关重要。
参考文献
- Hong X, Xu S, Sun G, et al. 艾司氯胺酮在肺癌和重度抑郁障碍患者中的戒烟有效性和安全性：一项随机、安慰剂对照临床试验. J Affect Disord. 2025;383:1-10. doi:10.1016/j.jad.2025.04.077. PMID: 40274117.
- Molero P, Ibañez A, de Diego-Adeliño J, et al. 艾司氯胺酮鼻喷雾在难治性抑郁症患者中的使用、有效性和安全性：INTEGRATE研究. Adv Ther. 2025;42(5):2335-2353. doi:10.1007/s12325-025-03149-z. PMID: 40106175.
- Samalin L, Mekaoui L, Rothärmel M, et al. 艾司氯胺酮鼻喷雾在常规实践中难治性抑郁症患者的使用：一项法国真实世界研究. Depress Anxiety. 2024;2024:7262794. doi:10.1155/2024/7262794. PMID: 40226655.
- Zaki N, Chen LN, Lane R, et al. 艾司氯胺酮在难治性抑郁症中的安全性和有效性：长期扩展研究. Int J Neuropsychopharmacol. 2025;28(6):pyaf027. doi:10.1093/ijnp/pyaf027. PMID: 40319349.
